antagonisme entre la pénicilline et l’érythromycine contre Streptococcus pneumoniae in vitro et in vivo

résumé

la combinaison d’antibiotiques β-lactamines et de macrolides est souvent recommandée pour le traitement empirique initial de la pneumonie aiguë afin d’obtenir une activité contre les agents pathogènes les plus importants. Théoriquement, cette combinaison peut être inopportune, comme l’agent bactériostatique peut antagoniser l’effet de l’agent bactéricide., Dans cette étude, l’interaction possible entre la pénicilline et l’érythromycine a été étudiée in vitro et in vivo contre quatre isolats cliniques de Streptococcus pneumoniae avec des MICs de pénicilline allant de 0,016 à 0,5 mg/L et d’érythromycine de 0,25 à >128 mg/l. des courbes de destruction temporelle In vitro ont été générées avec des concentrations cliniquement pertinentes de pénicilline (10 mg/L) et d’érythromycine (1 mg/l), individuellement ou en association. Un antagonisme entre la pénicilline et l’érythromycine a été observé pour les quatre isolats., L’interaction In vivo a été étudiée dans le modèle de péritonite de souris. Après inoculation intrapéritonéale, la pénicilline et l’érythromycine ont été administrées individuellement ou en association. Pour deux des quatre isolats, la mortalité était significativement plus élevée dans les groupes traités par la combinaison de pénicilline et d’érythromycine que dans les groupes traités par la pénicilline seule . En utilisant le modèle de péritonite de souris, les courbes de temps–mort in vivo ont montré qu’il existait un antagonisme entre l’érythromycine et la pénicilline pour l’isolat examiné., L’antagonisme démontré in vitro et in vivo entre la pénicilline et l’érythromycine suggère que les antibiotiques β-lactamines et les macrolides ne doivent pas être administrés ensemble à moins que l’infection pneumococcique ne soit exclue.

Introduction

Il est difficile de choisir le bon traitement pour les patients atteints de pneumonie, car l’étiologie ne peut pas être prédite en fonction des symptômes et des résultats cliniques seuls, et un diagnostic microbiologique final n’a généralement pas été établi avant le début du traitement., Streptococcus pneumoniae est l’organisme le plus souvent isolé dans la pneumonie communautaire, en particulier chez les jeunes enfants et les patients plus âgés, et l’infection comporte toujours une mortalité élevée.1 cependant, les infections à Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae et Legionella spp. sont également communs2, 3 et ces organismes ne sont généralement pas sensibles aux agents antimicrobiens couramment utilisés pour le traitement des pneumocoques. Par conséquent, la pénicilline ou d’autres β-lactamines sont souvent recommandées en association avec l’érythromycine pour le traitement empirique initial de la pneumonie aiguë d’étiologie inconnue.,4

auparavant, une synergie in vitro et in vivo entre les antibiotiques β-lactamines, tels que la pénicilline, l’ampicilline, la pipéracilline et le céfuroxime, a été démontrée en association avec la gentamicine contre S. pneumoniae.L’antagonisme 5,6 a été démontré in vitro pour des associations telles que l’ampicilline et le chloramphénicol contre Haemophilus influenzae7 et contre les streptocoques du groupe B.,8 un antagonisme cliniquement important a été rapporté entre la pénicilline et la tétracycline contre les pneumocoques,9,10 la pénicilline et l’érythromycine contre les streptocoques du groupe A11 et l’ampicilline, la streptomycine et le chloramphénicol dans les méningites bactériennes aiguës.12 théoriquement, le traitement initial empirique de la pneumonie avec une combinaison d’un agent β-lactame et d’un macrolide peut également être inopportun en cas d’infection pneumococcique, car le macrolide bactériostatique peut antagoniser l’effet bactéricide du β-lactame.,

dans la présente étude, nous avons étudié l’interaction possible entre la pénicilline et l’érythromycine in vitro contre quatre isolats cliniques de pneumocoques présentant diverses susceptibilités à la pénicilline et à l’érythromycine.6,13 nous avons étudié les interactions in vivo dans le modèle de péritonite de souris.6

matériaux et méthodes

bactéries, milieux et conditions de croissance pour le modèle de péritonite de souris

des suspensions bactériennes devant être utilisées comme inocula pour des essais in vitro et in vivo ont été préparées à partir de cultures fraîches pendant la nuit sur des plaques de gélose sanguine à 5% , L’inoculum pour les expériences sur la souris a été préparé immédiatement avant l’inoculation en suspendant les colonies dans un bouillon stérile de Mueller–Hinton (Statens Serum Institut, Copenhague, Danemark) et a été ajusté à une densité optique à 540 nm de 0,5–1,0, donnant une concentration de c. 108 UFC/mL, comme décrit précédemment. 13 pour chaque expérience, la taille de l’inoculum a été déterminée après avoir effectué des dilutions de 10 fois dans un bouillon de Mueller-Hinton, dont 20 µL ont été plaqués sur deux plaques de gélose sanguine à 5% par points en double, avec comptage ultérieur des colonies après incubation pendant la nuit à 35°C dans l’air., La Mucine (Sigma Chemical Co., St Louis, MO, USA), un extrait enzymatique d’estomac porcin, a été utilisé comme adjuvant pour l’inoculation des souris et a été préparé sous forme de solution mère à 10% (P/v) dans une solution saline.13 immédiatement avant l’inoculation, les solutions de mucine ont été diluées 1:1 avec des suspensions pneumococciques, donnant une concentration finale de mucine de 5% (p/v).

Les médicaments utilisés étaient la pénicilline G (Leo Pharmaceutical Co., Ballerup, Danemark) et l’érythromycine (Sigma Chemical Co.). La pénicilline G a été diluée dans une solution saline tamponnée au phosphate à pH 6,5 ± 0.,1, et l’érythromycine a été diluée dans 9 mL d’eau stérile et 1 mL d’alcool à 96%; le pH de la solution d’érythromycine a été ajusté entre 6,7 et 7,3.

Micros et MBCs

Micros ont été déterminés par la méthode de macrodilution du bouillon dans des tubes de verre. Tous les tests ont été effectués en double et les résultats ont été lus après 20 h d’incubation à 35°C. La méthode de macrodilution du bouillon dans des tubes de verre a été réalisée avec du bouillon Mueller–Hinton (Statens Serum Institut) auquel 5% de sang de mouton a été ajouté; un inoculum de 106 UFC/mL a été utilisé., La pénicilline G a été diluée en deux étapes dans le bouillon Mueller– Hinton pour obtenir des concentrations de 0,004–64 mg/l. La plus faible concentration d’antibiotique à laquelle il n’y avait pas de croissance visible a été prise comme CMI. Nous avons utilisé S. pneumoniae ATCC 49619 comme souche de contrôle pour les tests MIC.

la MBC a été déterminée par sous-culture de tubes sans croissance visible après détermination de la MIC. À partir de chaque tube, 100 µL ont été cultivés sur des plaques de gélose contenant de la pénicillinase (Leo Pharmaceutical Co.) 1000 UI/plaque et colonies ont été dénombrées après 18-24 h d’incubation à 35°C., Le CBM a été défini comme la plus faible concentration de pénicilline qui a réduit l’inoculum de ≥99,9%. Tous les tests ont été effectués en double exemplaire.

courbes de destruction dans le temps

pour étudier les interactions possibles entre la pénicilline et l’érythromycine, des expériences de destruction dans le temps ont été réalisées avec des concentrations cliniquement pertinentes de pénicilline et d’érythromycine de 10 et 1 mg / L, respectivement., Avant les expériences time–kill, l’isolate 86 (résistant à l’érythromycine) était cultivé sur des plaques de gélose sanguine à 5% contenant 4 mg/l d’érythromycine (induction de résistance à l’érythromycine) et sur des plaques sans érythromycine (pas d’induction de résistance à l’érythromycine). Les pneumocoques (106 UFC/mL) ont été incubés dans 20 mL de bouillon Mueller–Hinton à 35°C avec agitation. Pour assurer une croissance exponentielle des bactéries, des antibiotiques ont d’abord été ajoutés après 1 h d’incubation. Les échantillons ont été prélevés avant l’ajout d’antibiotiques et 1, 2, 3 et 5 h plus tard., Les courbes de destruction temporelle n’ont pas été prolongées, car l’autolyse a commencé à se produire après 5-6 h pour tous les isolats. Les nombres d’UFC/mL ont été déterminés après avoir fait des dilutions appropriées, et 100 µL ont été étalés sur des plaques de gélose sanguine à 5%. Pour les échantillons non dilués, des plaques de gélose contenant de la pénicillinase (comme ci-dessus) ont été utilisées. Les Colonies ont été comptées après 20 h d’incubation à 35°C. toutes les expériences de time-kill ont été réalisées en double exemplaire. La variation du nombre de colonies aux mêmes points de temps pour des expériences répétées était < 0,5 log10 par mL., L’antagonisme a été défini comme une diminution significative de l’effet de destruction (c.-à-d. >0,5 log10 UFC/mL de 1 à 5 h après l’ajout de médicaments) de la combinaison de pénicilline et d’érythromycine par rapport à la pénicilline seule.14

dans les expériences time–kill, nous avons mesuré les changements de pH possibles dans les flacons avec des bandelettes de test de pH (plage de pH 4.5–10.0; gradué en 0.5 unités de pH; Sigma Chemical Co.).

expériences sur des animaux (modèle de péritonite chez la souris)

toutes les expériences sur des animaux ont été approuvées par le Comité national danois d’éthique animale., Des souris ssc CF-1 femelles surannées (Statens Serum Institut) âgées de 8 à 12 Semaines, d’un poids de 28 à 30 g ont été utilisées, en groupes de cinq à 36 souris. Dans l’ensemble, nous avons utilisé 88 souris pour isoler 73, 89 souris pour isoler 75, 88 souris pour isoler 86 (sans induction), 94 souris pour isoler 86 (induite par l’érythromycine comme pour le temps de tuer les études) et 89 souris pour isoler 93. Les souris ont été gardées dans des cages avec cinq à sept souris par cage; ils ont été autorisés à accéder gratuitement à la nourriture et à l’eau. La suspension pneumococcique (0,5 mL) a été inoculée par voie intrapéritonéale à l’aide d’une seringue de calibre 25., L’inoculum contenait 106 UFC / mL avec 5% (P/v) de mucine dans le bouillon Mueller–Hinton. En utilisant une telle inocula, il y a environ 100% de mortalité chez les souris non traitées, qui succombent 36-48 h après l’inoculation. Des antibiotiques ont été administrés par voie sous-cutanée dans la région du cou dans un volume de 0,25 mL par dose.13 le schéma suivant a été utilisé: l’érythromycine a été administrée 90 min après l’inoculation bactérienne et dans le groupe d’association, l’érythromycine a été administrée 90 min après l’inoculation bactérienne et la pénicilline 60 min plus tard. La pénicilline a été administrée seule 150 min après l’inoculation bactérienne., Des souris témoins ont reçu une solution saline stérile 90 min après l’inoculation bactérienne.

Les Doses de pénicilline et d’érythromycine ont été choisies selon les courbes dose–effet sigmoïdes de L’équation de Hill, de telle sorte que la pénicilline seule devrait entraîner une survie d’environ 95%, tandis que l’érythromycine seule devrait prévenir la mortalité chez 10% des souris. Les souris infectées par l’isolat 73 ont été traitées avec 10 mg de pénicilline / souris et/ou 100 µg d’érythromycine / souris. Les souris infectées par l’isolat 75 ont été traitées avec 2 mg de pénicilline / souris et/ou 100 µg d’érythromycine / souris., Les souris infectées par l’isolat 86 (Non induit) ont été traitées avec 150 µg de pénicilline/ souris et/ou 100 µg d’érythromycine/souris. Les souris infectées par l’isolat 86 (cultivées en présence de concentrations sous-inhibitrices d’érythromycine avant inoculation) ont été traitées avec de la pénicilline 150 µg/souris et/ou de l’érythromycine 100 µg/souris. Les souris infectées par l’isolat 93 ont été traitées avec 400 µg de pénicilline / souris et/ ou 100 µg d’érythromycine / souris.

des échantillons de sang ont été obtenus par des coupures orbitales après anesthésie des souris avec du CO2., Des souris ont été tuées et des lavages péritonéaux ont ensuite été effectués en injectant 2 mL de solution saline stérile par voie intrapéritonéale, en massant l’abdomen et en ouvrant le péritoine pour recueillir le liquide.15 échantillons de sang et de liquide péritonéal ont été immédiatement dilués et 0,1 mL ont été plaqués sur des plaques de gélose sanguine à 5%.

in vivo, des courbes de destruction temporelle ont été construites pour l’un des isolats de pneumocoque (numéro 93), qui a montré un antagonisme significatif in vivo. Des pneumocoques dans le péritoine et le sang ont été obtenus après inoculation intrapéritonéale de 36 souris avec 5,0 × 106 UFC/mL de la suspension bactérienne., Dix minutes, 80 min, 140 min, 3 h et 5 h après le défi, des groupes de trois souris témoins (inoculées avec une solution saline stérile) ont été tués. À 140 min, 3 h et 5 h après le défi, des groupes de trois souris traitées avec de l’érythromycine 90 min après le défi ont été tués. À 3 h et 5 h après le défi, des groupes de trois souris traitées soit par la combinaison de pénicilline et d’érythromycine, soit par la pénicilline seule 150 min après l’infection intrapéritonéale ont été tués. Les lavages sanguins et péritonéaux ont été échantillonnés pour la culture quantitative de pneumocoques.,

détermination de L’ED50 de pénicilline pour les pneumocoques individuels

l’ED50, la dose unique qui protège 50% des souris, pour chaque isolat de pneumocoque a été déterminée en traitant des groupes de cinq souris avec des doses doublées d’antibiotiques; la survie des souris a été observée pendant 7 jours. Un groupe de cinq souris traitées avec 0,9% de NaCl a été inclus dans chaque expérience comme témoin de la létalité de l’infection. Pour chaque isolat, L’ED50 a été calculé par la méthode de Reed& Muench16 et à partir de L’équation de Hill (GraphPad Prism; GraphPad Software, Inc.,, San Diego, CA, USA). Nous n’avons effectué aucune expérience afin de calculer l’érythromycine ED50s puisque cela a été fait précédemment pour des souches avec des MICs similaires dans notre laboratoire.17 Nous avons choisi des doses de pénicilline qui devraient entraîner une survie estimée à 95% des souris et des doses d’érythromycine qui devraient entraîner une survie estimée à 10% des souris. Pour la thérapie combinée, les antibiotiques ont été administrés en injections séparées.

statistiques

Le test exact de Fisher pour les données catégorielles a été utilisé, avec un niveau de signification bilatéral de 5%.,

résultats

Les MICs de pénicilline et d’érythromycine et les ED50s de pénicilline pour les quatre souches de pneumocoques sont présentés dans le tableau. L’infection mortelle a été obtenue avec trois des quatre isolats. Cependant, l’ED50 de la pénicilline pour l’isolat 86 a dû être estimée car il n’a été possible d’atteindre qu’une mortalité de 90% dans les expériences de détermination de L’ED50.

Les résultats des expériences time–kill sont illustrés à la Figure 1., Par cette méthode, tous les isolats ont montré un antagonisme in vitro pour la combinaison de la pénicilline et de l’érythromycine (Figure 1a–c et e) car l’érythromycine inhibait presque complètement l’effet bactéricide de la pénicilline. Cependant, lorsque la résistance à l’érythromycine a été induite par la culture de l’isolat résistant à l’érythromycine (numéro 86) sur des plaques de gélose sanguine contenant 4 mg/l d’érythromycine avant l’étude time–kill, l’antagonisme de l’érythromycine a été neutralisé (Figure 1d).

pour tous les isolats, l’Effet in vitro de la pénicilline et de la pénicilline plus l’érythromycine a augmenté avec le temps., La diminution de l’UFC observée dans les flacons témoins dans certaines expériences était due à l’autolyse, une observation courante avec les pneumocoques. Dans toutes les expériences, l’érythromycine seule a montré un effet meurtrier plus faible que la pénicilline et la combinaison. Aucun effet mortel n’a été observé pendant les 5 h d’incubation chez la souche résistante à l’érythromycine, qu’elle soit incubée avec de l’érythromycine ou non. Aucune modification du pH n’a été observée dans les flacons contenant un ou les deux antibiotiques: le pH était de 7,5 après 0, 1, 2, 3, 4 et 5 h d’incubation.,

dans le modèle de péritonite de souris, nous avons constaté que le traitement combiné de la pénicilline et de l’érythromycine entraînait un antagonisme chez les souris confrontées aux isolats 75 et 93 (Figure 2b et e). La mortalité était significativement plus élevée chez les souris traitées par l’érythromycine 60 min avant la pénicilline que chez les souris traitées par la pénicilline seule (isolat 75: mortalité 32/36 et 3/12, respectivement, P < 0,05; isolat 93: mortalité 24/36 et 3/12, respectivement, P < 0,05) (Figure 2)., Dans les deux autres isolats, la mortalité chez les souris ayant reçu les deux antibiotiques était similaire à celle chez les souris ayant reçu de la pénicilline seule (Figure 2a et d). Toutes les souris témoins sont mortes infectées par voie intrapéritonéale par des pneumocoques, à l’exception des souris infectées par l’isolat 86, pour lesquelles la mortalité était de 80 à 90%. Même lorsque l’inoculum bactérien de l’isolat 86 a été porté à 108 UFC/mL, il n’y a pas eu de mortalité à 100%.

Les taux de mortalité les plus faibles ont été observés chez les groupes de souris traitées avec de la pénicilline seule ou de l’érythromycine et de la pénicilline en association après une attaque bactérienne., La mortalité la plus élevée a été observée chez les souris témoins ou les souris traitées avec de l’érythromycine seule 90 min après l’infection à pneumocoque (Figure 2). Pour l’isolat 86, nous avons constaté que le traitement combiné offrait une protection significativement meilleure contre l’infection pneumococcique que le traitement par pénicilline seule après 150 min (32/35 souris dans le premier groupe ont survécu contre 6/12 dans le second; P = 0,009) ou par érythromycine seule (32/35 et 16/36 survie, respectivement; P = 0,005) (Figure 2c)., Lorsque la résistance à l’érythromycine a été induite avant l’inoculation avec l’isolat 86, le traitement combiné a fourni une protection significativement meilleure que l’érythromycine seule (31/36 souris dans le premier groupe ont survécu contre 5/36 dans le second; P = 0,005).

Les courbes in vivo de temps de destruction de l’isolat 93 ont montré une augmentation de 1 à 2 logarithmes de la croissance des bactéries dans le sang 80 min après le défi par rapport à 10 min après le défi chez les souris témoins (Figure 3), alors que le nombre de pneumocoques dans les lavages péritonéaux à 80 min était le même que celui 10 min après l’inoculation., Le nombre de pneumocoques cultivés à partir de lavages sanguins et péritonéaux à différents moments dans les différents groupes de traitement était presque parallèle, avec 1 à 2 log d’UFC/mL plus élevé dans les lavages péritonéaux que dans le sang. La destruction des bactéries a été la plus efficace dans le groupe traité à la pénicilline, avec une diminution de la croissance bactérienne de 3 logs et 4 logs dans le sang et les lavages péritonéaux, respectivement. La thérapie combinée a montré un effet similaire sur la croissance bactérienne que lorsque l’érythromycine était administrée seule (antagonisme).,

Discussion

l’interaction entre l’érythromycine et la pénicilline contre les pneumocoques a été étudiée avec quatre isolats présentant des susceptibilités différentes à la pénicilline ou à l’érythromycine. Les courbes de temps de destruction in vitro de l’isolat sensible à l’érythromycine (Figure 1A, b et e) ont montré un antagonisme évident entre les deux médicaments, c’est-à-dire que la présence d’érythromycine inhibait complètement l’activité bactéricide de la pénicilline et que la courbe résultante était similaire à l’activité inhibitrice lente de l’érythromycine seule., L’inhibition de l’effet de la pénicilline (qui est acide) pourrait être due à une augmentation du pH causée par l’érythromycine (qui est alcaline). Cependant, les mesures du pH dans les flacons contenant l’association médicamenteuse n’ont montré aucune modification du pH. L’effet antagoniste a également été observé dans l’isolat pneumococcique Non atténué résistant à l’érythromycine (86), tandis que l’induction de l’expression du gène de résistance à l’érythromycine empêchait l’effet inhibiteur de l’érythromycine et son activité antagoniste sur la pénicilline., Ces résultats indiquent clairement que c’est l’activité inhibitrice du macrolide sur la croissance ou la division cellulaire des bactéries qui est la principale raison de l’antagonisme contre la pénicilline, qui ne peut agir que sur les bactéries en phase de croissance et produisant une paroi cellulaire.15 cette activité bactériostatique de l’érythromycine et son effet inhibiteur sur la pénicilline étaient clairement apparents dans les expériences in vivo.,

afin d’évaluer l’interaction possible entre les deux médicaments in vivo, nous avons choisi le modèle de péritonite de souris, qui a déjà été utile pour démontrer l’interaction entre les antibiotiques,6 et qui permet également d’étudier l’action du médicament sur les bactéries en effectuant des expériences de time–kill in vivo sur des organismes du péritoine et/ou du sang.17 Les Doses de pénicilline et d’érythromycine ont été choisies selon les courbes dose–effet sigmoïdes de L’équation de Hill, de telle sorte que la pénicilline seule devrait entraîner C., 95% de survie, alors que l’érythromycine seule ne serait capable de prévenir la mortalité que chez 10% des souris. Avec ces doses, un effet de la dose d’érythromycine sans influence d’une dose ultérieure de pénicilline entraînerait une mortalité déterminée uniquement par l’activité du macrolide. L’activité antagoniste des deux médicaments a ensuite été confirmée, par des courbes de destruction dans le temps in vivo, comme étant due à la même activité inhibitrice de la croissance de l’érythromycine que celle démontrée in vitro., L’importance de l’induction de la résistance à l’érythromycine dans l’isolat résistant à l’érythromycine (numéro 86) a également été démontrée in vivo: l’induction avec l’érythromycine a diminué significativement la survie malgré le traitement par l’érythromycine par rapport à la survie après traitement par l’érythromycine de pneumocoques Non induits.

avec un isolat sensible à l’érythromycine (numéro 73), Il n’a pas été possible de montrer un antagonisme in vivo avec la méthode utilisée. Il peut y avoir plusieurs explications à cela., La possibilité que tous les pneumocoques ne répondent pas de la même manière aux deux médicaments utilisés semble peu probable, surtout lorsque l’activité était également démontrable in vitro. Il est plus probable que la situation in vivo soit différente pour les différentes souches, par exemple la virulence des pneumocoques dépend d’un certain nombre de facteurs difficiles à normaliser, tels que le type et la taille de la capsule, d’autres facteurs de virulence liés à la membrane ou aux toxines, ou le comportement de croissance in vivo, qui est très variable pour les pneumocoques., Il est probable que nous aurions pu démontrer un antagonisme in vivo avec l’isolat 73 si nous avions « titré » l’inoculum et le moment des deux médicaments l’un par rapport à l’autre, mais cela nécessiterait un nombre excessif d’animaux., La démonstration claire de l’interaction entre les deux médicaments contre au moins deux souches de pneumocoques in vitro et in vivo, qui a été démontrée par l’augmentation de la mortalité ainsi que par les changements dans les courbes de mortalité in vivo, est une preuve suffisante d’un effet, et devrait mettre en garde les cliniciens contre l’utilisation de ces deux médicaments ensemble pour traiter les infections pneumococciques.

signification clinique de l’antagonisme entre un médicament bactéricide tel que la pénicilline ou l’ampicilline et un inhibiteur de synthèse protéique bactériostatique, par exemple, la tétracycline, l’érythromycine ou le chloramphénicol ont été démontrés dans plusieurs études.7-12, 18 L’antagonisme a été confirmé in vivo dans une étude expérimentale avec de la pénicilline et du chloramphénicol contre la méningite pneumococcique chez le chien.19 malgré cette expérience précoce avec de telles combinaisons de médicaments, la combinaison de pénicilline et d’érythromycine est recommandée même dans les manuels standard comme traitement empirique de la pneumonie d’étiologie inconnue.4 la combinaison médicamenteuse est particulièrement choisie pour englober les pneumocoques et les Legionella spp.,, qui sont considérés comme des agents étiologiques importants et mortels dans la pneumonie. Il est difficile de savoir si les résultats de la présente étude sont directement applicables à la situation clinique. Dans la situation clinique, des doses sous-optimales d’érythromycine ne seraient généralement pas utilisées, mais avec une action inhibée de la pénicilline, il peut être nécessaire de compter sur l’effet bactériostatique de l’érythromycine, si le pneumocoque est susceptible à l’érythromycine. On ne sait pas si l’effet inductible de l’érythromycine démontré dans la présente étude a également lieu dans le foyer pneumonique chez l’homme.,

En conclusion, la présente étude a démontré in vitro un antagonisme entre la pénicilline et l’érythromycine contre trois isolats de pneumocoques sensibles à l’érythromycine. Cet antagonisme s’est également produit avec deux des isolats in vivo dans un modèle expérimental simple avec des souris. Lorsque la résistance à l’érythromycine n’a pas été induite, l’antagonisme a également été démontré in vitro pour l’isolat pneumococcique résistant à l’érythromycine, mais l’induction avec l’érythromycine avant l’inoculation a effacé l’effet antagoniste.

L’assistance technique experte D’Anja Borum et de Jytte Mark Andersen est grandement appréciée., Les données préliminaires présentées sous forme finale dans ce manuscrit ont été présentées à la trente-septième Conférence Interscience sur les Agents antimicrobiens et la chimiothérapie, Toronto, Ontario, Canada, 28 septembre–1er octobre 1997 (affiche A-29).