Nous allons maintenant examiner les réponses biochimiques à une série de conditions physiologiques. Notre premier exemple est le cycle affamé-nourri, que nous vivons tous dans les heures après un repas du soir et à travers le jeûne de la nuit. Ce cycle nocturne affamé-nourri comporte trois étapes: l’état postabsorptif après un repas, le jeûne précoce pendant la nuit, et l’état refed après le petit déjeuner., Un objectif majeur des nombreuses altérations biochimiques de cette période est de maintenir l’homéostasie du glucose—c’est-à-dire un taux de glucose sanguin constant.
l’état bien nourri, ou postabsorptif. Après avoir consommé et digéré un repas du soir, le glucose et les acides aminés sont transportés de l’intestin vers le sang. Les lipides alimentaires sont conditionnés en chylomicrons et transportés dans le sang par le système lymphatique. Cette condition d’alimentation conduit à la sécrétion d’insuline, qui est l’un des deux régulateurs les plus importants du métabolisme du carburant, l’autre régulateur étant le glucagon., La sécrétion de l’hormone insuline par les cellules β du pancréas est stimulée par le glucose et le système nerveux parasympathique (Figure 30.15). En substance, l’insuline signale l’état nourri—elle stimule le stockage des carburants et la synthèse des protéines de diverses manières. Par exemple, l’insuline initie des cascades de protéine kinase—elle stimule la synthèse de glycogène dans le muscle et le foie et supprime la gluconéogenèse par le foie. L’insuline accélère également la glycolyse dans le foie, ce qui augmente la synthèse des acides gras.,
le foie aide à limiter la quantité de glucose dans le sang pendant les périodes d’abondance en le stockant sous forme de glycogène afin de pouvoir libérer du glucose en période de pénurie. Comment l’excès de glucose sanguin est-il éliminé après un repas? L’insuline accélère l’absorption de la glycémie dans le foie par GLUT2. Le niveau de glucose 6-phosphate dans le foie augmente car ce n’est qu’alors que les sites catalytiques de la glucokinase se remplissent de glucose. Rappelons que la glucokinase n’est active que lorsque la glycémie est élevée., Par conséquent, le foie forme du glucose 6-phosphate plus rapidement à mesure que le taux de glucose dans le sang augmente. L’augmentation du glucose 6-phosphate associée à l’action de l’insuline entraîne une accumulation de réserves de glycogène. Les effets hormonaux sur la synthèse et le stockage du glycogène sont renforcés par une action directe du glucose lui-même. Phosphorylase a est un capteur de glucose en plus d’être l’enzyme qui clive le glycogène., Lorsque le taux de glucose est élevé, la liaison du glucose à la phosphorylase a rend l’enzyme sensible à l’action d’une phosphatase qui la convertit en phosphorylase b, qui ne dégrade pas facilement le glycogène. Ainsi, le glucose déplace allostériquement le système glycogène d’un mode dégradant à un mode synthétique.
le niveau élevé d’insuline à l’état nourri favorise également l’entrée du glucose dans les muscles et les tissus adipeux. L’insuline stimule la synthèse de glycogène musculaire ainsi que par le foie., L’entrée du glucose dans le tissu adipeux fournit du glycérol 3-phosphate pour la synthèse des triacylglycérols. L’action de l’insuline s’étend également à des acides aminés et des protéines. L’insuline favorise l’absorption des acides aminés à chaîne ramifiée (valine, leucine et isoleucine) par le muscle. En effet, l’insuline a un effet stimulant général sur la synthèse des protéines, ce qui favorise une accumulation de protéines musculaires. En outre, il inhibe la dégradation intracellulaire des protéines.
Le début de l’état de jeûne., La glycémie, le niveau commence à baisser plusieurs heures après un repas, conduisant à une diminution de la sécrétion d’insuline et une augmentation de la sécrétion de glucagon; le glucagon est sécrété par l’α cellules du pancréas en réponse à un faible taux de glycémie à jeun. Tout comme l’insuline signale l’état nourri, le glucagon signale l’état affamé. Il sert à mobiliser les réserves de glycogène lorsqu’il n’y a pas d’apport alimentaire en glucose. Le principal organe cible du glucagon est le foie., Le Glucagon stimule la dégradation du glycogène et inhibe la synthèse du glycogène en déclenchant la cascade D’AMP cyclique conduisant à la phosphorylation et à l’activation de la phosphorylase et à l’inhibition de la glycogène synthase (rubrique 21.5). Le Glucagon inhibe également la synthèse des acides gras en diminuant la production de pyruvate et en diminuant l’activité de l’acétyl CoA carboxylase en la maintenant dans un état non phosphorylé. De plus, le glucagon stimule la gluconéogenèse dans le foie et bloque la glycolyse en abaissant le niveau de F-2,6-BP.,
toutes les actions connues du glucagon sont médiées par des protéines kinases activées par L’AMP cyclique. L’activation de la cascade D’AMP cyclique entraîne un niveau plus élevé d’activité de la phosphorylase a et un niveau plus faible d’activité de la glycogène synthase a. L’effet du Glucagon sur cette cascade est renforcé par la diminution de la liaison du glucose à la phosphorylase a, ce qui rend l’enzyme moins sensible à l’action hydrolytique de la phosphatase. Au lieu de cela, la phosphatase reste liée à la phosphorylase a, et ainsi la synthase reste sous la forme phosphorylée in-active., Par conséquent, il y a une mobilisation rapide du glycogène.
la grande quantité de glucose formée par l’hydrolyse du glucose 6-phosphate dérivé du glycogène est ensuite libérée du foie dans le sang. L’entrée de glucose dans le muscle et le tissu adipeux diminue en réponse à un faible niveau d’insuline. L’utilisation diminuée du glucose par le muscle et le tissu adipeux contribue également au maintien du niveau de bloodglucose. Le résultat net de ces actions du glucagon est d’augmenter nettement la libération de glucose par le foie.,
les muscles et le foie utilisent les acides gras comme carburant lorsque le taux de glucose dans le sang diminue. Ainsi, le taux de glucose dans le sang est maintenu à ou au-dessus de 80 mg/dl par trois facteurs majeurs: (1) la mobilisation du glycogène et la libération de glucose par le foie, (2) la libération d’acides gras par le tissu adipeux et (3) le déplacement du carburant utilisé du glucose vers les acides gras par le muscle et le foie.
Quel est le résultat de l’épuisement du foie en glycogène?, La gluconéogenèse à partir du lactate et de l’alanine se poursuit, mais ce processus remplace simplement le glucose qui avait déjà été converti en lactate et en alanine par les tissus périphériques. De plus, le cerveau oxyde complètement le glucose en CO2 et H2O. ainsi, pour que la synthèse nette du glucose se produise, une autre source de carbones est nécessaire. Le glycérol libéré du tissu adipeux lors de la lipolyse fournit une partie des carbones, les carbones restants provenant de l’hydrolyse des protéines musculaires.
l’état refed. Quelles sont les réponses biochimiques à un copieux petit-déjeuner?, La graisse est traitée exactement comme elle est traitée à l’état normal. Cependant, ce n’est pas le cas pour le glucose. Le foie n’absorbe pas initialement le glucose du sang, mais le laisse plutôt pour les tissus périphériques. De plus, le foie reste en mode gluconéogène. Maintenant, cependant, le glucose nouvellement synthétisé est utilisé pour reconstituer les réserves de glycogène du foie. À mesure que les taux de glucose dans le sang continuent d’augmenter, le foie complète la reconstitution de ses réserves de glycogène et commence à traiter l’excès de glucose restant pour la synthèse des acides gras.
30.3.1., Les Adaptations métaboliques en cas de famine prolongée minimisent la dégradation des protéines
quelles sont les adaptations si le jeûne est prolongé jusqu’à la famine? Un homme typique de 70 kg bien nourri a des réserves de carburant totalisant environ 161 000 kcal (670 000 kJ; Voir tableau 30.1). Le besoin en énergie pour une période de 24 heures varie d’environ 1600 kcal (6700 kJ) à 6000 kcal (25 000 kJ), selon l’étendue de l’activité. Ainsi, les combustibles stockés suffisent à répondre aux besoins caloriques en cas de famine pendant 1 à 3 mois. Cependant, les réserves de glucides sont épuisées en seulement une journée.,
même dans des conditions de famine, la glycémie doit être maintenue au-dessus de 2,2 mM (40 mg/dl). La première priorité du métabolisme en cas de famine est de fournir suffisamment de glucose au cerveau et à d’autres tissus (tels que les globules rouges) qui dépendent absolument de ce carburant. Cependant, les précurseurs du glucose ne sont pas abondants. La plupart de l’énergie est stockée dans les fractions d’acyle gras des triacylglycérols. Rappelons que les acides gras ne peuvent pas être convertis en glucose, car l’acétyl CoA ne peut pas être transformé en pyruvate (Section 22.3.7)., La fraction glycérol du triacylglycérol peut être convertie en glucose, mais seule une quantité limitée est disponible. La seule autre source potentielle de glucose est les acides aminés dérivés de la dégradation des protéines. Cependant, les protéines ne sont pas stockées, et donc toute dégradation nécessitera une perte de fonction. Ainsi, la deuxième priorité du métabolisme en cas de famine est de préserver les protéines, ce qui est accompli en déplaçant le carburant utilisé du glucose vers les acides gras et les corps cétoniques (Figure 30.16).
Figure 30.16
le Choix de Carburant Pendant la Famine., Les niveaux plasmatiques d’acides gras et de corps cétoniques augmentent dans la famine, tandis que celui du glucose diminue.
Les changements métaboliques le premier jour de famine sont comme ceux après un jeûne d’une nuit. L’hypoglycémie entraîne une diminution de la sécrétion d’insuline et une augmentation de la sécrétion de glucagon. Les processus métaboliques dominants sont la mobilisation des triacylglycérols dans le tissu adipeux et la gluconéogenèse par le foie. Le foie obtient de l’énergie pour ses propres besoins en oxydant les acides gras libérés du tissu adipeux., Les concentrations d’acétyl CoA et de citrate augmentent par conséquent, ce qui désactive la glycolyse. L’absorption du glucose par le muscle est nettement diminuée en raison du faible taux d’insuline, tandis que les acides gras entrent librement. Par conséquent, le muscle passe presque entièrement du glucose aux acides gras pour le carburant. La β-oxydation des acides gras par le muscle arrête la conversion du pyruvate en acétyl CoA, car l’acétyl CoA stimule la phosphorylation du complexe pyruvate déshydrogénase, ce qui le rend inactif (Section 17.2.1)., Par conséquent, le pyruvate, le lactate et l’alanine sont exportés vers le foie pour être convertis en glucose. Le glycérol dérivé du clivage des triacylglycérols est une autre matière première pour la synthèse du glucose par le foie.
la protéolyse fournit également des squelettes de carbone pour la gluconéogenèse. Pendant la famine, les protéines dégradées ne sont pas reconstituées et servent de sources de carbone pour la synthèse du glucose. Les sources initiales de protéines sont celles qui se retournent rapidement, telles que les protéines de l’épithélium intestinal et les sécrétions du pancréas., La protéolyse de la protéine musculaire fournit certains des précurseurs du glucose à trois carbones. Cependant, la survie de la plupart des animaux dépend de la capacité de se déplacer rapidement, ce qui nécessite une grande masse musculaire, et donc la perte musculaire doit être minimisée.
comment la perte de muscle est-elle réduite? Après environ 3 jours de famine, le foie forme de grandes quantités d’acétoacétate et de D-3-hydroxybutyrate (corps cétoniques; Figure 30.17). Leur synthèse à partir de l’acétyl CoA augmente nettement car le cycle de l’acide citrique est incapable d’oxyder toutes les unités acétyle générées par la dégradation des acides gras., La gluconéogenèse épuise l’apport en oxaloacétate, qui est essentiel pour l’entrée de l’acétyl CoA dans le cycle de l’acide citrique. Par conséquent, le foie produit de grandes quantités de corps cétoniques, qui sont libérés dans le sang. À ce moment, le cerveau commence à consommer des quantités appréciables d’acétoacétate à la place du glucose. Après 3 jours de famine, environ un tiers des besoins énergétiques du cerveau sont remplies par les corps cétoniques (Tableau 30.2). Le cœur utilise également des corps cétoniques comme carburant.
Figure 30.17
la Synthèse des Corps Cétoniques par le Foie.,
tableau 30.2
métabolisme du carburant en cas de famine.
Après plusieurs semaines de famine, les corps cétoniques sont devenus le principal carburant du cerveau. L’acétoacétate est activé par le transfert de CoA du succinyl CoA pour donner de l’acétoacétyl CoA (Figure 30.18). Le clivage par la thiolase donne ensuite deux molécules d’acétyl CoA, qui entrent dans le cycle de l’acide citrique. En substance, les corps cétoniques sont des équivalents des acides gras qui peuvent passer à travers la barrière hémato-encéphalique., Seulement 40 g de glucose sont alors nécessaires par jour pour le cerveau, contre environ 120 g le premier jour de famine. La conversion efficace des acides gras en corps cétoniques par le foie et leur utilisation par le cerveau diminue considérablement le besoin de glucose. Par conséquent, moins de muscle est dégradé que dans les premiers jours de famine. La dégradation de 20 g de muscle par jour par rapport à 75 g Au début de la famine est la plus importante pour la survie. Le temps de survie d’une personne est principalement déterminé par la taille du dépôt de triacylglycérol.
la Figure 30.,18
entrée des corps cétoniques dans le Cycle de l’acide citrique.
que se passe-t-il après l’épuisement des réserves de triacylglycérol? La seule source de carburant qui reste est les protéines. La dégradation des protéines s’accélère et la mort résulte inévitablement d’une perte de la fonction cardiaque, hépatique ou rénale.
30.3.2., Les troubles métaboliques dans le diabète résultent D’une insuffisance relative d’insuline et D’un excès de Glucagon
nous considérons maintenant le diabète sucré, une maladie complexe caractérisée par une consommation de carburant anormale: le glucose est surproduit par le foie et sous-utilisé par d’autres organes. L’incidence du diabète sucré (généralement appelé simplement diabète) est d’environ 5% de la population. En effet, le diabète est la maladie métabolique grave la plus courante dans le monde; il touche des centaines de millions de personnes., Le diabète de Type I, ou diabète sucré insulino-dépendant (IDDM), est causé par la destruction auto-immune des cellules β insultantes du pancréas et commence généralement avant l’âge de 20 ans. Le terme insulino-dépendant signifie que l’individu a besoin d’insuline pour vivre. La plupart des diabétiques, en revanche, ont un niveau normal ou même plus élevé d’insuline dans leur sang, mais ils ne répondent pas à l’hormone. Cette forme de la maladie—connue sous le nom de diabète sucré de type II ou non insulino-dépendant (NIDDM)-survient généralement plus tard dans la vie que la forme insulino—dépendante.,
le Diabète
Nommé pour la miction excessive dans la maladie. Arétée, un médecin cappadocien du deuxième siècle après J.-C., a écrit: « l’épithète diabète a été attribué au trouble, étant quelque chose comme le passage de l’eau par un siphon. »Il a caractérisé perceptivement le diabète comme » étant une fusion de la chair et des membres dans l’urine.”
Sucré-
Du Latin, qui signifie « sucré avec du miel. »Fait référence à la présence de sucre dans l’urine des patients atteints de la maladie.,
Mellitus distingue cette maladie du diabète insipide, qui est causé par une réabsorption rénale altérée de l’eau.
dans le diabète de type I, l’insuline est absente et, par conséquent, le glucagon est présent à des niveaux supérieurs à la normale. En substance, la personne diabétique est en mode de famine biochimique malgré une forte concentration de glucose sanguin. Parce que l’insuline est insuffisante, l’entrée du glucose dans les cellules est altérée. Le foie devient coincé dans un État gluconéogène et cétogène., Le niveau excessif de glucagon par rapport à l’insuline entraîne une diminution de la quantité de f-2,6-BP dans le foie. Par conséquent, la glycolyse est inhibée et la gluconéogenèse est stimulée en raison des effets opposés de la F-2,6-BP sur la phosphofructokinase et la fructose-1,6-bisphosphatase (rubrique 16.4; Voir Aussi Figures 30.4 et 30.6). Le rapport glucagon/insuline élevé dans le diabète favorise également la dégradation du glycogène. Par conséquent, une quantité excessive de glucose est produite par le foie et libérée dans le sang., Le Glucose est excrété dans l’urine (d’où le nom de mellitus) lorsque sa concentration dans le sang dépasse la capacité de réabsorption des tubules rénaux. L’eau accompagne le glucose excrété, et donc un diabétique non traité dans la phase aiguë de la maladie a faim et soif.
L’utilisation des glucides étant altérée, un manque d’insuline entraîne une dégradation incontrôlée des lipides et des protéines. De grandes quantités d’acétyl CoA sont ensuite produites par β-oxydation., Cependant, une grande partie de l’acétyl CoA ne peut pas entrer dans le cycle de l’acide citrique, car l’oxaloacétate est insuffisant pour l’étape de condensation. Rappelons que les mammifères peuvent synthétiser l’oxaloacétate à partir du pyruvate, un produit de la glycolyse, mais pas à partir de l’acétyl CoA; au lieu de cela, ils génèrent des corps cétoniques. Une caractéristique frappante du diabète est le passage de la consommation de carburant des glucides aux graisses; le glucose, plus abondant que jamais, est rejeté. À des concentrations élevées, les corps cétoniques submergent la capacité du rein à maintenir l’équilibre acido-basique., Le diabétique non traité peut tomber dans le coma en raison d’un pH sanguin abaissé et d’une déshydratation.
le diabète de Type II, ou non insulino-dépendant, représente plus de 90% des cas et se développe généralement chez les personnes obèses d’âge moyen. La cause exacte du diabète de type II reste à élucider, bien qu’une base génétique semble probable.
30.3.3. L’homéostasie calorique: un moyen de réguler le poids corporel
aux États-Unis, l’obésité est devenue une épidémie, avec près de 20% des adultes classés comme obèses., L’obésité est identifiée comme un facteur de risque dans une foule de conditions pathologiques, y compris le diabète sucré, l’hypertension et les maladies cardiovasculaires. La cause de l’obésité est assez simple dans la grande majorité des cas—plus de nourriture est consommée que nécessaire, et les calories en excès sont stockées sous forme de graisse.
bien que la cause proximale de l’obésité soit simple, les moyens biochimiques par lesquels l’homéostasie calorique et le contrôle de l’apétite sont généralement maintenus sont extrêmement complexes, mais deux molécules de signal importantes sont l’insuline et la leptine., Protéine composée de 146 acides aminés, la leptine est une hormone sécrétée par les adipocytes en proportion directe de la masse grasse. La leptine agit à travers un récepteur membranaire (lié dans la structure et le mécanisme d’action au récepteur de l’hormone de croissance; Section 15.4) dans l’hypothalamus pour générer des signaux de satiété. Pendant les périodes où plus d’énergie est dépensée qu’ingérée (l’état affamé), le tissu adipeux perd de la masse. Dans ces conditions, la sécrétion de leptine et d’insuline diminue, l’utilisation de carburant augmente et les réserves d’énergie sont utilisées. L’inverse est vrai lorsque les calories sont consommées en excès.,
l’importance de la leptine pour l’obésité est illustrée de façon spectaculaire chez la souris. Les souris dépourvues de leptine sont obèses et perdront du poids si elles reçoivent de la leptine. Les souris dépourvues du récepteur de la leptine sont insensibles à l’administration de la leptine. Les preuves préliminaires indiquent que la leptine et son récepteur jouent un rôle dans l’obésité humaine, mais les résultats ne sont pas aussi clairs que chez la souris. L’interaction des gènes et de leurs produits pour contrôler l’homéostasie calorique sera un domaine de recherche passionnant pour un certain temps à venir.