resumen
El tumor Desmoplásico de células pequeñas redondas (TCRD) es un tumor mesenquimatoso poco frecuente y altamente agresivo que se desarrolla en la cavidad abdominal de hombres jóvenes adultos. Los pacientes suelen presentar síntomas de sarcomatosis abdominal. El diagnóstico se basa en el análisis histológico de biopsias que típicamente muestran pequeñas células azules redondas en nidos separados por un estroma desmoplásico abundante., DSRCT se asocia con una translocación cromosómica única t (11: 22) (p 13; q 12) que involucra los genes EWSR1 y WT1. El pronóstico es particularmente precario; la mediana de supervivencia oscila entre 17 y 25 meses, debido en gran medida a la presentación de la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica. El manejo del DSRCT sigue siendo un desafío y los esquemas actuales carecen de una tasa de curación significativa a pesar del uso de tratamientos agresivos como la policemoterapia, la cirugía de citorreducción y la radiación abdominal completa., Se están evaluando varios métodos para mejorar la supervivencia: adición de quimioterapia y terapias dirigidas al protocolo neoadyuvante estándar, finalización de la resección quirúrgica con HIPEC, IMRT posoperatoria, tratamiento de metástasis hepáticas con microesferas de itrio embolización hepática.
1. Introducción
el tumor Desmoplásico de células redondas pequeñas (TCRD) es un tumor mesenquimatoso poco frecuente y altamente agresivo que fue descrito por primera vez como una identidad separada en 1989 por Gerald y Rosai ; desde entonces, se han notificado menos de 200 casos en la literatura.,
DSRCT se desarrolla principalmente en adolescentes y adultos jóvenes con un fuerte predominio masculino; la edad promedio en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 22 años y varía de 6 a 49 años, la relación hombre / mujer es de 4 : 1 . El tumor se desarrolla típicamente en la cavidad abdominal, invadiendo el omento con múltiples implantes peritoneales que involucran el diafragma, el hilio esplénico, el mesenterio del intestino delgado y grueso y el peritoneo pélvico. El compromiso de los órganos es inconstante y secundario, con el hígado y el pulmón como dos sitios comunes para la enfermedad metastásica más allá del peritoneo., El compromiso de los órganos extraperitoneales, como los testículos, los ovarios y la pleura, se ha descrito en la literatura. La metástasis a distancia puede ocurrir más adelante .
al igual que para otros tumores intraabdominales, los pacientes pueden ser asintomáticos por períodos largos de tiempo y el diagnóstico se hace cuando la carga tumoral es grande. Clínicamente, los pacientes presentan síntomas de sarcomatosis abdominal como ascitis, dolor y/o distensión abdominal, estreñimiento u obstrucción intestinal, vómitos y pérdida de peso.,
la imagen Abdominal por ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética revela múltiples masas peritoneales (desde nódulos de tamaño milimétrico hasta láminas confluentes y docenas a cientos de nódulos de hasta 20 cm o más). Para la estadificación completa, por lo general se usa la búsqueda de metástasis visceral (hepática o pulmonar) con tomografía computarizada.
2. Diagnóstico y estadificación
El diagnóstico se basa en el análisis histológico de biopsias que típicamente muestran células azules redondas pequeñas en nidos separados por un estroma desmoplásico abundante., Por microscopía de luz, las células tumorales muestran reactividad inmunohistoquímica para marcadores epiteliales (queratina, antígeno de membrana epitelial), neurales (enolasa específica de la neurona) y musculares (desmina). DSRCT se asocia con una translocación cromosómica única t (11: 22) (p 13; q 12) que involucra los genes EWSR1 y WT1 . La translocación resulta en una fusión de los 2 genes con la expresión de una proteína oncogénica quimérica ewsr1-WT1 que actúa como un regulador transcripcional que altera la expresión génica y, en última instancia, permite el crecimiento tumoral.,
el DSRCT es un miembro de la gran familia de tumores de células redondas pequeñas de la infancia, junto con PNET (sarcoma de Ewing), rabdomiosarcoma alveolar y embrionario, sarcoma sinovial pobremente diferenciado y tumores rabdoides.
la estadificación y clasificación de la enfermedad son esenciales para el manejo del paciente y permiten la comparación de diferentes estrategias terapéuticas. Sin embargo, actualmente no existe un sistema de estadificación validado para el TCDRD y el uso de la estadificación UICC para el sarcoma llevaría a la clasificación de casi todos los pacientes con enfermedad en estadio IV., A pesar del tratamiento multimodal intensivo, la mediana de supervivencia oscila entre 17 y 25 meses, y menos de 20% de los pacientes logran supervivencia a 5 años.
Se han propuesto varios sistemas de estadificación para clasificar la carcinomatosis peritoneal. Esta clasificación es esencial para categorizar a los pacientes y proponer y comparar diferentes estrategias terapéuticas. El sistema de estadificación que se utiliza actualmente es el índice de cáncer Peritoneal (ICP), que describe 4 estadios . La figura 1 presenta la ICP.,
Recientemente, investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson propuso un nuevo sistema de clasificación basado en el PCI y la presencia de metástasis en el hígado y extra-abdominales metástasis . Este sistema de estadificación se presenta en la tabla 1.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Biología Molecular
la translocación única que se encuentra en DSRCT involucra los genes EWSR1 y WT1. EWSR1 codifica la proteína EWS que es un miembro de la familia FET de proteínas de unión al ARN, mientras que WT1 codifica un factor de transcripción de zinc-dedo. La t (11; 22) encontrada en DSRCT conduce a la fusión de los 5 a 9 primeros exones de EWSR1 y los 3 últimos exones de WT1 . El producto de fusión es una proteína de 59 kDa que contiene la porción N-terminal de EWS, que tiene fuertes propiedades transactivacionales, y los últimos tres dominios de zinc-dedo de WT1, que actúa como un dominio y-Unión., Por lo tanto, la proteína quimérica EWSR1-WT1 actúa como un factor de transcripción oncogénico, como lo demuestra su capacidad para transformar las células nih3t3 . Se han identificado varias dianas transcripcionales de la Quimera EWSR1-WT1, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas a( PDGFA), el receptor de IL2 β, el Factor de leucemia mieloide 1 (MLF1) o el receptor de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1-R); sin embargo, su contribución precisa a la transformación y su potencial como diana terapéutica siguen siendo poco conocidos.
4., El manejo terapéutico de los pacientes con DSRCT
el manejo terapéutico de DSRCT sigue siendo difícil con baja eficacia a pesar de la combinación de tratamientos agresivos como la policemoterapia, la cirugía de citorreducción y la radiación abdominal completa.
la citorreducción quirúrgica agresiva es el pilar de la estrategia terapéutica. La cirugía de citorreducción se define como la extirpación definitiva de al menos el 90% de la carga tumoral. En dos estudios retrospectivos de factores pronósticos en 32 y 66 pacientes de TCRD, respectivamente, se identificó la resección tumoral macroscópica como un factor pronóstico muy significativo de supervivencia general prolongada ., Lal et al. se notificó una supervivencia a 3 años de 58% en pacientes tratados con citorreducción en comparación con ningún sobreviviente después de 3 años en la cohorte sin resección ().
se sabe que la TCRD es al menos un tumor quimiosensible y radiosensible. La serie principal de evaluación de la eficacia de la quimioterapia fue reportada en 1996 por Kushner et al. . Doce pacientes fueron tratados con el protocolo P6: 7 ciclos de quimioterapia con ciclofosfamida (4200 mg/m2), doxorrubicina (75 mg/m2) y vincristina (HD-CAV) alternando con ifosfamida (9 a 12 mg/m2) y etopósido (500 a 1000 mg/m2)., Todos los tumores respondieron a la EH-CAV, pero no hubo respuesta patológica completa. Dos pacientes murieron después de la quimioterapia (1 síndrome de Budd-Chiari y 1 complicación infecciosa). Tras la respuesta a este régimen de inducción, se intentó resecar el tumor; se administró radioterapia local y régimen mieloablativo que incluía tiotepa (900 mg/m2) más carboplatino (1500 mg/m2) con rescate de células madre a 5 y 4 pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo de supervivencia fue de 19 meses para todos los pacientes y de 22 meses para los 7 que alcanzaron la respuesta completa a la quimioterapia., En un ensayo en curso del NCI se evalúa la adición de irinotecán, temozolomida y bevacizumab al protocolo P6. Tampoco está claro si tales dosis altas de quimioterapia son más útiles que las dosis estándar de quimioterapia empleadas en el sarcoma de Ewing y tumores similares de células redondas pequeñas. Dada la supervivencia precaria a pesar de estas altas dosis de quimioterapia, en la población adulta generalmente empleamos dosis más bajas que las descritas en el artículo de Kushner.,
cuando tales estrategias agresivas no son posibles, se encuentran en la literatura varios informes de casos que describen una actividad modesta con un régimen basado en antraciclina, trabectedina o temsirolimus .
en la Tabla 2 se presenta la eficacia de los tratamientos en el contexto de la recaída.
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Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., La mayoría de los pacientes con DSRCT presentan docenas a cientos de nódulos en el peritoneo y la escisión quirúrgica que garantiza que no haya residuos microscópicos es casi imposible de lograr. La eficacia de HIPEC ya ha sido establecida en carcinomatosis peritoneal secundaria al carcinoma ovárico, prolongando la supervivencia a costa de un aumento de la toxicidad. En el DSRCT, HIPEC se ha administrado como cisplatino calentado a una dosis de 100 a 150 mg/m2. Después de algunos informes de casos, Hayes-Jordan et al. publicado en 2010 la única serie de DSRCT tratados con HIPEC . Se realizó una revisión retrospectiva de 24 pacientes con TCRD., Se definieron tres subgrupos según su tratamiento y se compararon: 9 pacientes no sometidos a cirugía y tratados con quimioterapia y / o radioterapia (Grupo 1), 7 pacientes sometidos a cirugía citorreductora (Grupo 2) y 8 pacientes sometidos a cirugía citorreductora e HIPEC (Grupo 3). Todos los pacientes recibieron quimioterapia neoadyuvante y algunos de ellos radiación abdominal, trasplante de células madre y / o inmunoterapia. En el informe de Aguilera se administró quimioterapia posoperatoria con 12 ciclos de temozolomida e irinotecán ., La supervivencia a 3 años de los pacientes sometidos a cirugía citorreductiva con HIPEC fue del 71%, no estadísticamente diferente en comparación con la supervivencia a 3 años del 62% de los pacientes tratados con cirugía sola. Los autores explican la falta de significancia estadística con el tamaño limitado de la muestra. Por el contrario, la cirugía con o sin HIPEC mejora claramente la supervivencia en comparación con los pacientes tratados con terapia médica sola (26% de supervivencia a 3 años)., Dos mensajes más importantes son traídos por el artículo: en primer lugar, HIPEC parece más seguro técnicamente en niños (en lugar de en adultos); en segundo lugar, la presencia de metástasis hepática no es un factor pronóstico peyorativo independiente, pero la enfermedad fuera del abdomen sí. Un estudio prospectivo de fase II está en curso, para definir mejor el beneficio de HIPEC añadido a la cirugía citorreductora en DSRCT. En general, los datos que respaldan el uso de HIPEC en pacientes con DSRCT son limitados y esta técnica no se recomienda para el tratamiento de pacientes con DSRCT fuera de los ensayos clínicos.,
la radioterapia abdominal completa (AMP) también se ha propuesto como un complemento de la cirugía (completa) con el objetivo de mejorar el control local. Esto se basa en un informe de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center que investigan WAP en pacientes con DSRCT. En este estudio, los pacientes recibieron quimioterapia de inducción con el régimen P6 durante 7 ciclos., Después de la quimioterapia y la citorreducción quirúrgica máxima, 21 pacientes recibieron radioterapia de haz externo a todo el abdomen y la pelvis a una dosis de 30 Gy más un refuerzo de radiación a los sitios tumorales restantes para los pacientes con enfermedad residual macroscópica. La PAAM se asoció con toxicidad gastrointestinal y hematológica significativa (requiriendo transfusión de glóbulos rojos y soporte de GCSF en algunos pacientes). La toxicidad a largo plazo consistió en obstrucción del intestino delgado (7/21 pacientes) y estenosis ureteral (2/21 pacientes)., Además, la mayoría de los pacientes recayeron (16 de 21, 76%) y finalmente murieron de su enfermedad, mientras que un paciente murió de leucemia aguda mientras estaba en respuesta completa. Todas las 16 recaídas se observaron en el campo de radiación. En total, solo 2 pacientes (10%) estaban vivos y libres de enfermedad en el último seguimiento, datos que no parecen diferentes de otras series de casos en la literatura.
Más recientemente, Pinnix et al. se notificó una serie de 8 pacientes tratados con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) abdominopélvica completa después de quimioterapia neoadyuvante y Cirugía citorreductora (e HIPEC para 7 pacientes) ., Concluyen que la IMRT postoperatoria es factible y bien tolerada después de una cirugía agresiva sin síntomas digestivos de grado 4, transfusiones de glóbulos rojos en solo 2 pacientes y citopenia de grado 4 en solo 1 paciente. No se observó ninguna otra citopenia. De estos 8 pacientes, solo 1 no recidivó después de 20 meses de seguimiento. En base a estos informes, la radioterapia WAP (WAP-RT) parece factible en pacientes con DSRCT, pero se asocia con toxicidad significativa y eficacia limitada. Una vez más, sin señal de supervivencia en los estudios hasta la fecha, es difícil recomendar esta modalidad fuera de un ensayo clínico.,
recientemente, Subbiah et al. se notificó el caso de un paciente joven con metástasis hepática de TCRD resistente a la quimioterapia tratada con éxito con microesferas de itrio administradas mediante embolización de la arteria hepática con respuesta metabólica evidente en la TC-TEP . Dado el hallazgo de enfermedad peritoneal en la mayoría de los pacientes, parece que la terapia por infusión de la arteria hepática tendrá un lugar muy limitado en el tratamiento de la TCRD.
5., Conclusión
a pesar de su rareza, se han probado varios procedimientos nuevos en TCRD en este tumor particularmente grave que afecta a niños, sin evidencia de utilidad clínica. La combinación de policemoterapia basada en sarcoma de Ewing y Cirugía de citorreducción representan el estándar de atención a principios de 2012. No es sorprendente que los pacientes con citorreducción quirúrgica exitosa y enfermedad sensible a la quimioterapia parezcan tener el mejor desenlace en comparación con los grupos de pacientes que no logran ambos desenlaces favorables., El impacto de nuevas técnicas como HIPEC o IMRT debe definirse claramente, idealmente en el contexto de ensayos clínicos aleatorizados prospectivos, ya que los datos retrospectivos hasta la fecha no dan la sensación de una señal de supervivencia positiva. La secuenciación del genoma completo del DSRCT está en curso para identificar mutaciones, polimorfismos de un solo nucleótido o cambios en el número de copias asociados con estos tumores para explorar la patogénesis y abrir posibilidades terapéuticas médicas.