en los últimos años se ha arraigado la idea de utilizar la terapia génica como modalidad en el tratamiento de enfermedades distintas de los trastornos monogénicos heredados genéticamente. Esto es particularmente obvio en el campo de la oncología, donde actualmente se han aprobado más de 100 ensayos clínicos en todo el mundo., Este informe resumirá algunos de los emocionantes avances que se han hecho recientemente con respecto tanto a la orientación de la entrega de genes potencialmente terapéuticos a los sitios tumorales como a la regulación de su expresión dentro del microambiente tumoral. Con el fin de apuntar específicamente a las células malignas mientras que al mismo tiempo preserva el tejido normal, la terapia génica del cáncer necesitará combinar la entrega altamente selectiva del gen con la expresión altamente específica del gen, la actividad específica del producto del gen, y, posiblemente, la activación específica de la droga., Aunque la entrega eficiente de ADN a los sitios tumorales sigue siendo una tarea formidable, en los últimos años se ha avanzado utilizando métodos tanto virales (retrovirus, adenovirus, virus adeno-asociados) como no virales (liposomas, pistola génica, inyección). En el presente informe se hará hincapié en la prestación selectiva en lugar de la prestación de alta eficiencia, aunque en el futuro habrá que combinarla para lograr una terapia eficaz., Hasta la fecha, la entrega se ha dirigido a antígenos específicos del tumor y del tejido, como el receptor del factor de crecimiento epitelial, el receptor C-kit y el receptor de folato, y estos se describirán con cierto detalle. Para aumentar aún más la especificidad y la seguridad de la terapia génica, la expresión del gen terapéutico debe controlarse estrechamente dentro del tejido diana. La expresión génica dirigida se ha analizado utilizando promotores específicos de tejido (promotores específicos de mama, próstata y melanoma) y promotores específicos de enfermedad (antígeno carcinoembrionario, HER-2/neu, elementos de respuesta Myc-Max, DF3/MUC)., Alternativamente, la expresión podría regularse externamente con el uso de promotores inducidos por la radiación o elementos sensibles a la tetraciclina. Otra posibilidad novedosa que se discutirá es la regulación de los productos genéticos terapéuticos mediante el empalme de genes específicos del tumor. La expresión génica también podría estar dirigida a afecciones específicas del microambiente tumoral, como la privación de glucosa y la hipoxia. Nos hemos concentrado en la expresión génica dirigida a la hipoxia y este informe analizará en detalle nuestros progresos., La hipoxia crónica ocurre en el tejido que está a más de 100-200 micras de distancia de un suministro de sangre funcional. En los tumores sólidos, la hipoxia está muy extendida tanto porque las células cancerosas son más prolíficas que las células endoteliales invasoras que componen los vasos sanguíneos como porque el suministro de sangre recién formado está desorganizado. Las mediciones de la presión parcial de oxígeno en los tumores de los pacientes mostraron un alto porcentaje de lecturas de hipoxia grave (menos de 2,5 mmHg), lecturas no observadas en el tejido normal., Este es un problema importante en el tratamiento del Cáncer, porque las células hipóxicas son resistentes a la radioterapia y, a menudo, a la quimioterapia. Sin embargo, la hipoxia grave también es una condición fisiológica específica de los tumores, lo que la convierte en un objetivo potencialmente explotable. Hemos utilizado elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) derivados del gen fosfoglicerato quinasa regulado por oxígeno para controlar la expresión génica en células tumorales humanas in vitro y en tumores experimentales. La lista de genes que se han considerado para su uso en el tratamiento del cáncer es extensa., Incluye citocinas y moléculas de superficie celular coestimuladoras destinadas a inducir una respuesta inmunitaria sistémica eficaz contra antígenos tumorales que de otro modo no se desarrollarían. Otras estrategias inventivas incluyen el uso de anticuerpos expresados internamente para atacar proteínas oncogénicas (intrabuerpos) y el uso de tecnología antisentido (oligonucleótidos antisentidos, antígenos y ribozimas). Este informe se concentrará más en los nuevos genes que codifican las enzimas activadoras de profármacos, los llamados genes suicidas (virus del Herpes simple timidina quinasa, Escherichia coli nitrorreductasa, E., (Resumen truncado)