Susan Lindquist es investigadora del Howard Hughes Medical Institute, ubicado en el Departamento de Genética molecular y biología celular de la Universidad de Chicago. Ella responde:
«‘prión’ es un término utilizado por primera vez para describir el misterioso agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas que se encuentran en los mamíferos, incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en los seres humanos., La palabra en sí deriva de «partícula infecciosa proteica»; se refiere a la hipótesis inicialmente herética de que el agente infeccioso que causa esas enfermedades consiste solo en proteínas, sin genoma de ácido nucleico. (Todos los patógenos conocidos anteriormente, como bacterias y virus, contienen ácidos nucleicos, que les permiten reproducirse.) La hipótesis del prión explica por qué el misterioso agente infeccioso es resistente a la radiación ultravioleta, que descompone los ácidos nucleicos, pero es susceptible a sustancias que interrumpen las proteínas.,
«Un gran avance ocurrió cuando los investigadores descubrieron que el agente infeccioso consiste principalmente en una proteína que se encuentra en las membranas de las células normales, pero en este caso la proteína tiene una forma alterada, o conformación. Algunos científicos plantearon la hipótesis de que la proteína distorsionada podría unirse a otras proteínas del mismo tipo E inducirlas a cambiar su conformación también, produciendo una reacción en cadena que propaga la enfermedad y genera nuevo material infeccioso., Desde entonces, el gen de esta proteína se ha clonado con éxito, y los estudios con ratones transgénicos han reforzado la hipótesis del prión. La evidencia en apoyo de la hipótesis es ahora muy fuerte, aunque no incontrovertible.
» La investigación sobre enfermedades priónicas se ha acelerado recientemente por varias razones. En primer lugar, la creciente evidencia experimental ha generado un gran interés en lo que parece ser un tipo totalmente nuevo de mecanismo de enfermedad., En segundo lugar, la demostración de que los priones son responsables de la enfermedad de las «vacas locas» (encefalopatía espongiforme bovina), que ha infectado a un gran número de bovinos en Gran Bretaña y aterrorizado al público, ha dado una nueva urgencia a la búsqueda de una cura, especialmente desde el descubrimiento de que las vacas infectadas podrían ser responsables de varios nuevos casos de ECJ en humanos. Por último, mis colegas y yo hemos determinado recientemente que existe un fenómeno muy parecido a la infección por priones en la levadura.,
«en el caso de la levadura, el fenómeno implica el paso de un rasgo genético particular de las células madre a las células hijas, en lugar de la transmisión de un agente infeccioso de un individuo a otro. Estos rasgos genéticos habían sido conocidos durante muchos años, pero sus desconcertantes patrones de herencia (por ejemplo, pueden pasarse a través del citoplasma de una célula, en lugar del núcleo donde reside el ADN) habían eludido la explicación. Ahora sabemos que el rasgo genético es transmitido por proteínas que están codificadas en el núcleo pero que pueden cambiar su conformación en el citoplasma., Una vez que este cambio ha ocurrido, las proteínas reconfiguradas inducen a otras proteínas recién hechas del mismo tipo a cambiar su conformación, también. La investigación genética Molecular sobre la levadura debería acelerar la resolución de cuestiones fundamentales sobre el funcionamiento de las reacciones en cadena de plegamiento de proteínas. Y lo que es más importante, sugiere que el mecanismo del prión es omnipresente entre los seres vivos y puede ser responsable de muchos fenómenos distintos de las enfermedades neurodegenerativas como la ECJ.,»
Mark Rogers en el Departamento de Zoología y el Centro de Biotecnología en el University College, Dublín, agrega algo de información adicional:
» El término ‘prión’ fue acuñado por Stanley B. Prusiner de la Facultad de Medicina de la Universidad de California En San Francisco en 1982 para distinguir el agente infeccioso que causa la tembladera en ovejas, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos y la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el ganado de otros agentes infecciosos más típicos., La hipótesis del prión postula que estas enfermedades no son causadas por un virus o bacteria convencional, sino por una proteína que ha adoptado una forma anormal.
«el proceso por el cual se produce este cambio no está claro y hay una gran cantidad de trabajo en curso para establecer la estructura de la proteína prión en sus formas normales y aberrantes. Recientemente, los científicos han desarrollado un modelo molecular de ambas variantes y han publicado artículos que describen la estructura de las proteínas priónicas (fabricadas por bacterias E. coli que fueron alteradas a través de técnicas de ADN recombinante)., El trabajo adicional utilizando imágenes de resonancia magnética y cristalografía de rayos x debería ayudarnos a comprender los elementos estructurales clave que permiten que el prión coopte la forma celular normal en la variante que produce la enfermedad. Es probable que otros componentes celulares ayuden en este proceso, por lo que el trabajo en la comprensión de la biología celular de ambas formas de la proteína también es vital.,»
Shaun Heaphy en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad de Leicester proporciona esta visión general:
«Se cree que una serie de enfermedades neurodegenerativas fatales en humanos, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), kuru y la enfermedad de Gerstmann-Str¿ussler-Scheinker (GSS), son causadas por un agente infeccioso conocido como prión. Los priones también causan enfermedades en una amplia variedad de otros animales, incluida la tembladera en ovejas y la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en vacas. Colectivamente, estas enfermedades se conocen como encefalopatías espongiformes transmisibles.,
«la causa de la ECJ fue desconocida durante muchos años; ocurrió aparentemente al azar, con una incidencia muy baja. En la década de 1950 se identificó una enfermedad transmisible epidémica llamada kuru, similar a la ECJ, en la Tribu Fore de Papúa Nueva Guinea. La transmisión de la enfermedad se produjo durante un proceso ritual funerario en el que el cerebro de un miembro muerto de la tribu fue extraído del cráneo, cocinado y comido., El análisis científico de los cerebros de las personas que habían muerto de ECJ o kuru mostró que su tejido cerebral tenía una apariencia espongiforme, es decir, había agujeros donde las células deberían estar, lo que indica una encefalopatía, o reducción en el número de células cerebrales.
D. Carleton Gajdusek, que trabaja en los Institutos Nacionales de salud de los Estados Unidos, demostró que los extractos de cerebro preparados de personas que habían muerto de ECJ o kuru podrían causar una enfermedad similar cuando se inoculan en el cerebro de los chimpancés. Estos experimentos obviamente sugirieron la presencia de un agente infeccioso., Esa inferencia ha sido confirmada por la transmisión inadvertida de la ECJ a pacientes sometidos a diversos tratamientos médicos, como trasplantes de córnea y terapia con hormona de crecimiento humano.
» confusamente, los investigadores también reconocieron que algunas enfermedades priónicas, como el GSS, eran hereditarias. El patrón de herencia fue reconocido como autosómico y dominante, lo que significa que si un padre desarrollaba GSS, había un 50 por ciento de probabilidades de que un hijo de cualquiera de los sexos también desarrollara la enfermedad., Por lo tanto, cualquier explicación de la causa de una enfermedad priónica debe tener en cuenta las variantes aleatorias, hereditarias y transmitidas de la enfermedad.
«aunque todavía no hay una explicación universalmente aceptada de este rompecabezas, se está progresando. Ahora sabemos que una proteína celular normal, llamada PrP (para partícula infecciosa proteica) y que se encuentra en todos nosotros, está involucrada centralmente en la propagación de enfermedades priónicas. Esta proteína consta de aproximadamente 250 aminoácidos.
«algunos investigadores creen que los priones se forman cuando el PrP se asocia con un ácido nucleico patógeno extraño., Esto se llama la hipótesis del virino. (Los virus consisten en proteínas y ácidos nucleicos especificados por el genoma del virus. Un virino también consistiría en proteínas y ácidos nucleicos, pero el componente proteico está especificado por el genoma del huésped, no por el genoma del patógeno). En apoyo de la hipótesis de virino es la existencia de diferentes cepas de priones que causan diferentes patrones de enfermedad y la raza verdadera; la existencia de cepas en patógenos es generalmente el resultado de cambios en la secuencia de ácido nucleico del agente infeccioso., Los científicos no han encontrado ningún ácido nucleico asociado con un prión, sin embargo, a pesar de los esfuerzos intensivos en muchos laboratorios. Además, los priones parecen seguir siendo infecciosos incluso después de haber sido expuestos a tratamientos que destruyen los ácidos nucleicos.
«esta evidencia ha llevado a la teoría del prión ahora ampliamente aceptada, que afirma que la proteína celular PrP es el único agente causal de las enfermedades priónicas; no hay ácido nucleico involucrado. La teoría sostiene que PrP está normalmente en una forma estable (pN) que no causa enfermedad., Sin embargo, la proteína se puede voltear en una forma anormal (pD) que sí causa enfermedad. la pD es infecciosa porque puede asociarse con pN y convertirla en pD, en un proceso exponencial each cada pD puede convertir más pN a pD.
» los priones pueden transmitirse, posiblemente comiendo y ciertamente inoculando directamente en el cerebro o en la piel y el tejido muscular. La amplificación exponencial del prión (convirtiendo pN en pD en el cuerpo) daría lugar a la enfermedad., Los casos ocasionales y esporádicos de enfermedades priónicas surgen en la mediana edad o la vejez, presumiblemente porque hay una probabilidad muy pequeña pero real de que la np pueda cambiar espontáneamente a la ep; la probabilidad acumulada de tal cambio crece con los años. Los casos heredados de ECJ y GSS pueden ser el resultado de mutaciones en el gen PrP, que da lugar a cambios en la secuencia de aminoácidos de la proteína PrP. Este cambio aumentaría la probabilidad de que la np se transforme en dp, por lo que la enfermedad ocurriría casi con certeza.,
«el análisis físico de la estructura del PrP proporciona alguna evidencia directa de la existencia de dos formas diferentes (normal y aberrante). Recientemente, la estructura de la parte central de la proteína PrP se determinó mediante el análisis de imágenes de resonancia magnética. Las mutaciones que causan la enfermedad priónica están agrupadas dentro o adyacentes a elementos estructurales clave en la proteína, por lo que es fácil imaginar que las mutaciones desestabilizan la estructura de la pN y hacen que se reconfigure en pD.
«la teoría del prión no se ha demostrado correcta, pero mucha evidencia ahora la apoya., Todavía no sabemos por qué la estructura pD de un prión resultaría en neurodegeneración, pero sí sabemos que la proteína prion se acumula en el tejido cerebral. Una parte de la proteína priónica puede causar apoptosis, o muerte celular programada; tal vez este mecanismo explica el patrón de la enfermedad.
» los priones han intrigado a los científicos durante mucho tiempo debido a sus propiedades inusuales. Recientemente, el público en general también se ha interesado por ellos debido a la epidemia de EEB, más dramáticamente conocida como enfermedad de las vacas locas., Cientos de miles de animales infectados han sido devorados por los europeos y particularmente los británicos en los últimos 10 años. Las últimas investigaciones sugieren que la carne infectada puede representar una amenaza para la salud humana, pero la importancia de esa amenaza puede no hacerse evidente durante años. Aunque generalmente se considera un problema británico, es casi seguro que la EEB es una enfermedad natural del ganado, por lo que sin duda se encuentra también en otros países. Sin embargo, la incidencia normal de la EEB es muy pequeña. El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos afirma que la EEB no ha sido identificada en ningún ganado de los Estados Unidos.,