péptidos liberadores de hormona de crecimiento y el corazón: ¿secretagogos o cardioprotectores?

Ver Artículo de Iwase et al. en este número.

la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) son hormonas multifuncionales con potentes efectos cardiotrópicos en el desarrollo cardíaco prenatal y postnatal., La evidencia de estudios clínicos y en animales ha documentado los efectos beneficiosos del eje GH-IGF-1 sobre la hipertrofia cardíaca y la función contráctil en condiciones de deficiencia de GH, miocardiopatía y lesión por reperfusión isquémica . En ratas con insuficiencia cardiaca debida a infarto de miocardio, la GH y el IGF-1 aumentaron el gasto cardiaco y disminuyeron la resistencia vascular sistémica ., Más recientemente, el laboratorio de Sussman demostró que la sobreexpresión específica cardiaca atenuó la miocardiopatía dilatada en ratones transgénicos sobreexpensadores de tropomodulina y se asoció con la normalización de la masa ventricular izquierda (vi), el aumento del número de miocitos y la mejora de la presión diastólica final del VI, dp/dt y-dp/dt. Un ensayo clínico preliminar no controlado con siete pacientes indicó que la HG mejoró la masa miocárdica y el gasto cardíaco y el trabajo mecánico ventricular ., Sin embargo, un ensayo doble ciego controlado con placebo posterior con un mayor número de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica debido a miocardiopatía dilatada encontró que la GH humana recombinante aumentó la masa del VI pero no mejoró la función del VI ni el estado clínico . Estos resultados contradictorios, junto con un informe de aumento de la morbilidad y mortalidad de dosis altas de GH en pacientes críticos , han llevado a una búsqueda de modalidades alternativas de tratamiento.,

Los péptidos GH-que lanzan (GHRP) son un grupo heterogéneo de péptidos sintéticos que actúan como secretagogues potentes del GH en receptores g-acoplados proteína-específicos en el hipotálamo y pituitario. Recientemente, se ha demostrado que el miocardio expresa receptores GHRP funcionales que parecen tener propiedades de unión distintas en comparación con los receptores pituitarios . Estudios iniciales de Locatelli et al. efectos cardioprotectores documentados del hexapéptido Hexarelina de GHRP en la lesión por reperfusión isquémica en corazones aislados de ratas hipofisectomizadas. Tivesten et al., posteriormente mostró que un tratamiento de 2 semanas con Hexarelina y GH mejoró el volumen de ictus y disminuyó la resistencia periférica total en ratas sometidas a infarto de miocardio experimental. En ensayos en humanos, el tratamiento agudo con Hexarelina aumentó la fracción de eyección del VI en sujetos normales y con deficiencia de GH, pero no en casos de miocardiopatía dilatada grave . En pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a cirugía de bypass, la administración aguda de Hexarelina, pero no de hormona liberadora de rGH o GH, causó un rápido aumento en la fracción de eyección del VI, el índice cardíaco y el gasto cardíaco ., Sin embargo, aunque estos estudios sugieren acciones independientes de la GH de Hexarelina, en algunos casos, los efectos de Hexarelina y GH exógena fueron similares y la relación entre Hexarelina y los niveles séricos de IGF-1 y GH no estaba completamente definida.

en un estudio publicado en este número, Imazio et al. demostrar convincentemente que un tratamiento de 4 semanas con GHRP-6 atenúa la disfunción y la dilatación del VI en hámsters cardiomiopáticos dilatados a concentraciones que no tuvieron efecto sobre los niveles séricos de GH e IGF-1., Curiosamente, estos estudios sugieren que GH y GHRP pueden provocar mecanismos moleculares distintos ya que GH pero no GHRP aumentó el grosor de la pared y la expresión del péptido natriurético auricular, un marcador de hipertrofia. Por lo tanto, es posible que GHRP ejerza respuestas inotrópicas pero no afecte el crecimiento hipertrófico. El apoyo a esta noción proviene de un estudio reciente de Xu et al. la OMS informó que un efecto inotrópico positivo de GHRP se asocia con la inducción de transitorios bifásicos de Ca2+ en miocitos ventriculares aislados neonatales y adultos de rata., Por otro lado, la capacidad de GHRP-6 para prevenir la muerte súbita en perros cardiomiopáticos sometidos a isquemia miocárdica aguda se asoció con un aumento del grosor de la pared en la zona no isquémica . Sin embargo, estos estudios establecen claramente un papel cardioprotector para GHRP independiente de su capacidad de provocar la secreción de GH.

Se sabe mucho menos sobre los mecanismos celulares que transducen estos efectos cardioprotectores de GHRP. Al menos dos receptores diferentes para este péptido, GHS-R y el receptor carroñero de tipo B CD36, han sido identificados en el miocardio ., GHS-R es un receptor GQ-juntado ligado a la activación de la fosfolipasa C y puede mediar los efectos de GHRP en los transitorios cardiacos del Ca2+ del miocito . CD36, que ata GHRP exógeno pero no el secretagogue endógeno del GH ghrelin, se expresa en los vasos coronarios y aparece acoplarse a los canales de la quinasa C y del L-Tipo Ca2+ de la proteína para aumentar vasoconstricción en respuesta a hexarelin . El aumento de la expresión de CD36 también puede explicar los efectos cardioprotectores de la Hexarelina después de la isquemia-reperfusión en ratas hipofisectomizadas ., Por otro lado, la grelina y la des-acil grelina, que no se une a GHS-R, inhibe la apoptosis de miocitos cardíacos y células endoteliales a través de mecanismos dependientes de ERK1/2 y PI 3 – quinasa . Por lo tanto, es probable que ambos subtipos de receptores contribuyan a las acciones cardíacas de GHRP. Se requieren estudios adicionales para dilucidar las vías de señalización celular que son activadas por cada receptor y su papel exacto en los efectos cardioprotectores de GHRP.