emperador bizantino León III que trató de imponer doctrinas iconoclastas en Occidente
Las tensiones entre Gregorio y la Corte imperial comenzaron alrededor de 722, cuando el emperador León III intentó aumentar los impuestos sobre los patrimonios papales en Italia, drenando las reservas monetarias del papado. León requería estos ingresos para pagar la guerra árabe en curso, mientras que Gregorio los necesitaba para proporcionar alimentos locales para la ciudad de Roma, aliviando así a Roma de su dependencia del suministro de grano a larga distancia., El resultado fue que, al negarse a pagar los impuestos adicionales, Gregorio alentó a la población romana a expulsar al gobernador imperial de Roma de la ciudad, y León fue incapaz de imponer su voluntad sobre Roma, ya que la presión Lombarda impidió que el exarca de Rávena desplegara un ejército para someter al Papa.
sin embargo, en 725, posiblemente a petición del emperador, marino, que había sido enviado desde Constantinopla para gobernar el Ducado de Roma, alentó una conspiración para asesinar al Papa., Involucrando a un duque llamado Basilio, los Chartoularios Jordanes, y un subdiácono llamado Lurión, la partida de Marino detuvo la trama, solo para verla reanudarse con la llegada del nuevo exarca, Pablo. Sin embargo, el complot fue descubierto, y los conspiradores fueron ejecutados.
entonces, en 726, León emitió un edicto iconoclasta, condenando la posesión de cualquier icono de los santos. Aunque León no hizo ningún movimiento para hacer cumplir este edicto en Occidente más allá de haberlo leído en Roma y Rávena, Gregorio rechazó inmediatamente el edicto., Al oír esto, el Exarcado de Rávena se rebeló contra la imposición imperial de la iconoclasia. Los ejércitos de Rávena y el Ducado de Pentápolis se amotinaron, denunciando tanto al exarca Pablo como a León III, y derrocaron a los oficiales que permanecieron leales. Pablo reunió a las fuerzas leales e intentó restaurar el orden, pero fue asesinado. Los ejércitos discutieron elegir su propio emperador y marchar sobre Constantinopla,pero fueron disuadidos por el papa Gregorio de actuar contra León., Al mismo tiempo, el autodenominado «Duque» Exhilaratus y su hijo Adriano se rebelaron en Nápoles, se pusieron del lado del emperador y marcharon sobre Roma para matar a Gregorio, pero fueron derrocados por el pueblo y asesinados.
En 727, Gregorio convocó un Sínodo para condenar la iconoclasia. Según fuentes griegas, principalmente Teófanes, fue en este punto que Gregorio excomulgó a León. Sin embargo, ninguna fuente occidental, En particular el Liber pontificalis, confirma este acto de Gregorio. Luego envió dos cartas a León, negándole el derecho Imperial de interferir en asuntos de doctrina., Él escribió:
«usted dice:’ adoramos piedras y paredes y tablas.»Pero no es así, Oh emperador; sino que nos sirven para el recuerdo y el aliento, elevando nuestros espíritus lentos hacia arriba, por aquellos cuyos nombres llevan las imágenes y cuyas representaciones son. Y no les servimos como a Dios, como usted sostiene, Dios no lo quiera!… Incluso los niños pequeños se burlan de ti., Ve a una de sus escuelas, di que eres el enemigo de las imágenes, y de inmediato te arrojarán sus tablillas a la cabeza, y lo que has fallado en aprender de los sabios lo puedes aprender de los necios… En virtud del poder que nos ha llegado de San Pedro, El príncipe de los Apóstoles, podríamos infligirte un castigo, pero ya que has invocado uno sobre ti mismo, tenlo tú y los consejeros que has elegido… aunque tenéis un sumo sacerdote tan excelente, nuestro hermano Germán, a quien debíais haber tomado en vuestros consejos como padre y maestro. . . ., Los dogmas de la Iglesia no son un asunto del emperador, sino de los obispos.»
en 728, Leo envió a Italia un nuevo exarca, Eutiquio, para tratar de recuperar la situación. Eutiquio envió un emisario a Roma, con instrucciones de matar a Gregorio y a la nobleza en jefe en la ciudad, pero el complot fue descubierto y frustrado. A continuación, intentó volver al rey lombardo y a los duques contra el Papa, pero mantuvieron su postura ambivalente, no comprometiéndose de una manera u otra., Ese mismo año Gregorio escribió al Patriarca Germano I de Constantinopla, dándole su apoyo, y cuando Germano abdicó, Gregorio se negó a reconocer al nuevo patriarca, Anastasio, ni las resoluciones iconoclastas de un concilio convocado por León.
en 729, Eutiquio finalmente logró una alianza con el rey lombardo, Liutprando, y ambos acordaron ayudar al otro a lidiar con sus súbditos rebeldes. Después de haber subyugado a los Duques de Spoleto y Benevento, poniéndolos bajo la Autoridad de Liutprando, se volvieron a Roma con la intención de someter a Gregorio., Sin embargo, fuera de Roma, Gregorio logró romper la alianza contra él, con Liutprando regresando a Pavía. Después de esto, Eutiquio llegó a una tregua incómoda con Gregorio, y el Papa a cambio forjó una tregua temporal entre los lombardos y los bizantinos. Sin embargo, Gregorio seguía siendo un devoto y vigoroso Defensor del Imperio. Esto se demostró en 730 cuando surgió otro usurpador, Tiberio Petasio, que levantó una revuelta en Toscana. Fue derrotado por el exarca Eutiquio, que recibió el apoyo constante del papa Gregorio.,
Gregorio murió el 11 de febrero de 731, y fue enterrado en la Basílica de San Pedro. La ubicación de su tumba se ha perdido desde entonces. Posteriormente fue canonizado y es conmemorado como santo en el calendario romano y el martirologio el 13 de febrero, aunque algunos martirologios lo enumeran bajo el 11 de febrero.