he escrito en el pasado sobre la depresión, sobre la devastación que la depresión puede causar. Puede agotar su energía y motivación, interrumpir su sueño, apetito y libido, causar confusión e irritabilidad, y dejar que se sienta sin esperanza y sin valor. La depresión golpea a los jóvenes, a las personas de mediana edad y a los ancianos por igual y representa una tremenda carga para los individuos, las familias y la sociedad., Y la depresión puede ser mortal-aumentando su riesgo de muerte por suicidio y una miríada de otras enfermedades médicas. También escribí sobre la esperanza para las personas con depresión. Desde psicoterapia hasta medicamentos y terapias de estimulación cerebral, los profesionales de la salud mental tienen una serie de tratamientos poderosos para ofrecer a aquellos que sufren de depresión.
esta primavera, las personas que sufren de dos formas particulares de depresión recibieron buenas noticias de la administración de alimentos y medicamentos (FDA), la Agencia que aprueba nuevos medicamentos para uso clínico., Escribí anteriormente sobre cómo una larga historia de investigación patrocinada por NIMH condujo a brexanolone – un nuevo medicamento revolucionario que actúa para reducir rápidamente los síntomas y restaurar la función a aquellos que luchan con los efectos devastadores de la depresión posparto. Brexanolone fue aprobado por la FDA en marzo de 2019.
también en marzo de 2019, la FDA aprobó un nuevo medicamento igualmente notable, la esketamina, que se dirige a la depresión resistente al tratamiento (TRD). La TRD es una forma de depresión que no mejora incluso después de que el paciente haya probado al menos dos terapias antidepresivas., Administrada intranasalmente en el consultorio de un médico, una clínica u hospital, la esketamina actúa rápidamente, en un par de horas, para aliviar los síntomas de depresión en aproximadamente la mitad de los pacientes con TRD. Al igual que brexanolone, esketamine también surgió de una larga línea de investigación patrocinada por NIMH. La historia de cómo llegó a ser esketamine, sin embargo, es una historia diferente, que implica una suposición inteligente y una suerte considerable, y también vale la pena contarla. Así que aquí va.
la conjetura, o, suficiente de Monoamines ya. ¿Y El Glutamato?,
la posibilidad de que la ketamina pudiera ser un antidepresivo eficaz comenzó como una suposición educada nacida de la frustración. A través de la segunda mitad del siglo 20, la ciencia de la psicofarmacología – el uso de drogas para combatir los síntomas devastadores de las enfermedades mentales – había llevado a una transformación de la psiquiatría. Los medicamentos antidepresivos eficaces, baratos y rápidos se convirtieron en el arma principal en la lucha contra la depresión. Cada década más o menos, se desarrolló una nueva clase de medicamento, manteniendo la eficacia con menos efectos secundarios y más fácil de recetar y tomar.,
en la década de 1990, este rápido ritmo de mejora incremental se desaceleró drásticamente. Resulta que todos los antidepresivos conocidos se dirigieron a mecanismos similares, aumentando la actividad de una clase de neurotransmisores llamados monoaminas, incluyendo serotonina, norepinefrina y dopamina. A pesar de muchos intentos, los científicos no pudieron mejorar significativamente los antidepresivos monoaminérgicos, dejando a muchas personas sufriendo de TRD.
muchos farmacólogos comenzaron a creer que para hacer mejoras significativas, los nuevos medicamentos tendrían que apuntar a mecanismos más allá de las monoaminas., Pero a dónde acudir? John Krystal, M. D., Ph. D., y Dennis Charney, M. D., en la Universidad de Yale, hicieron una suposición educada: probemos el glutamato. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro, responsable de activar las neuronas para activar los circuitos clave que impulsan todas las formas de comportamiento. Krystal y Charney habían estado estudiando los efectos de la alteración de la neurotransmisión del glutamato en sujetos sanos y pacientes con esquizofrenia, probando la hipótesis de que los cambios en la función del glutamato podrían ser psicosis subyacente., Notaron que un bloqueador del receptor de glutamato en particular, la ketamina, tenía profundos efectos psicológicos en las personas, induciendo síntomas psicóticos. Estaban al tanto de los estudios preclínicos, particularmente los de Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc., y sus colegas sugiriendo que los antagonistas de uno de los receptores de glutamato, el receptor NMDA, tenían propiedades antidepresivas. También sabían que el glutamato tiene papeles importantes en el estado de ánimo y en la regulación de las monoaminas. Se preguntaban, ¿podría el glutamato jugar un papel en la depresión? ¿Se podría usar ketamina para tratar la depresión?, En un pequeño grupo de pacientes con depresión, los científicos de Yale encontraron que las dosis bajas de ketamina, más bajas que las que causan síntomas similares a la psicosis, redujeron drásticamente los síntomas depresivos. Sorprendentemente, mientras que los antidepresivos monoaminérgicos tardan semanas en funcionar, los efectos de la ketamina sobre la depresión ocurrieron en cuestión de horas.
de la ketamina a la Esketamina: probando y mejorando
la historia de la psicofarmacología desafortunadamente está llena de ejemplos de hallazgos notables que resultan ser pistas falsas y no se siguen. No es así con los hallazgos de Krystal y Charney., Durante las dos décadas desde el sorprendente resultado inicial, numerosos estudios cuidadosos patrocinados por NIMH han demostrado consistentemente que la ketamina reduce rápidamente los síntomas depresivos cuando se administra por vía intravenosa. Gran parte de este trabajo se ha llevado a cabo en el programa de investigación Intramural (IRP) del NIMH en el campus de los NIH en Bethesda, Maryland, donde apoyamos a unos 600 científicos que realizan investigaciones sobre todo, desde neurociencias básicas hasta ensayos clínicos. Después de la publicación de su informe inicial, el Dr. Charney se unió al NIMH como investigador y reclutó a los doctores Husseini Manji y Carlos Zarate., para construir un programa de investigación de trastornos del Estado de ánimo en el IRP.
juntos, los doctores Charney, Manji y Zarate planearon el primer estudio con ketamina en la depresión resistente al tratamiento. En 2006, por primera vez en pacientes, el Dr. Zárate y sus colegas encontraron que la ketamina producía efectos antidepresivos rápidos, robustos y relativamente sostenidos en pacientes con depresión resistente al tratamiento (en este estudio, los pacientes habían fallado más de seis antidepresivos). Desde entonces, entre los principales hallazgos llevados a cabo en NIMH por el Dr., Zarate son los hallazgos de que la ketamina tiene efectos fuertes y rápidos en la depresión resistente al tratamiento y la depresión bipolar, así como en la reducción de los pensamientos suicidas. Además, NIMH y los investigadores financiados por NIMH han realizado una serie de estudios para comprender mejor los mecanismos por los cuales la ketamina puede producir estos efectos terapéuticos rápidos.
mientras tanto, científicos de todo el país financiados por NIMH, incluido el Dr. Charney, quien dejó NIMH en 2004 para continuar su investigación en la Escuela de Medicina Icahn en Mt., Sinai en Nueva York, llevó a cabo estudios adicionales que confirman que la ketamina fue útil en TRD, donde proporciona alivio de la depresión en aproximadamente la mitad de los pacientes. Otros estudios mostraron que los efectos de la ketamina duran desde varios días hasta algunas semanas, y que las dosis múltiples pueden proporcionar un alivio continuo en aquellos que responden.
si bien estos estudios demostraron convincentemente los beneficios potenciales de la ketamina, siguieron existiendo obstáculos significativos para su uso generalizado., Lo más significativo es que la vía intravenosa de administración significó un gasto e inconvenientes considerables para aquellos que podrían beneficiarse de la ketamina. Mientras que algunos médicos comenzaron a estudiar la ketamina intranasal, el Dr. Manji, que había dejado el IRP para trabajar en Janssen Pharmaceuticals, decidió tomar una táctica diferente. Al igual que muchas moléculas orgánicas, la ketamina consta de dos productos químicos diferentes que difieren solo en su estructura tridimensional: la llamada s-ketamina y la R-ketamina. Janssen scientists, working under Dr., Manji, razonó que la s-ketamina era el ingrediente activo, y que si hacían una forma pura de s-ketamina, podrían entregar más de la droga a los conductos nasales. Fabricaron la droga, llamándola esketamina. Los ensayos clínicos posteriores demostraron que la esketamina, administrada por vía intranasal, tenía fuertes efectos antidepresivos en pacientes con TRD. La esketamina recibió la aprobación de la FDA en marzo de 2019.
construyendo sobre el Éxito: Lo Que Sigue en la investigación de ketamina
el trabajo no está hecho para TRD. La ketamina y la esketamina funcionan, pero ambas tienen inconvenientes significativos., Muchos pacientes experimentan síntomas disociativos incómodos, hipertensión u otros efectos secundarios durante unas horas después de la administración. Debido a estos síntomas, así como al potencial de abuso, ambos deben administrarse en el consultorio de un médico. Estos no son medicamentos que pueda recoger en la farmacia y tomar por su cuenta. El Dr. Zarate y otros están trabajando arduamente para encontrar alternativas más seguras a la ketamina al examinar los mecanismos por los cuales funciona. Uno de estos compuestos prometedores, un producto metabólico de la ketamina, se identificó a través de una colaboración entre el Dr. Zarate y Todd Gould, Ph. D.,, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland. Una colaboración interinstitucional entre el NIMH, el Instituto Nacional sobre el envejecimiento y el Centro Nacional para el avance de la ciencia traslacional está desarrollando este agente con el fin de probar su eficacia en pacientes con TRD.
también necesitamos entender las mejores formas de utilizar los medicamentos existentes. ¿Se puede usar ketamina o esketamina de forma segura a largo plazo? ¿Se pueden utilizar para reducir el riesgo de suicidio en pacientes que presentan pensamientos suicidas urgentes?, ¿Cómo pueden los médicos, las clínicas y las salas de emergencia usar estos medicamentos como parte de un enfoque integral para tratar a pacientes con depresión grave y pensamientos o comportamientos suicidas? Estas son preguntas urgentes que los programas de investigación apoyados por NIMH buscan responder. Pero el descubrimiento de las capacidades antidepresivas rápidas de la ketamina ha allanado el camino para hacerlas, preguntas que ni siquiera podríamos haber soñado en la década de 1990, preguntas que solo hacemos debido a una suposición educada.
Trullas, R.,& Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.