Microglia
La Microglia representa la defensa cerebral endógena y el sistema inmunológico, que es responsable de la protección del SNC contra varios tipos de factores patógenos. Las células microgliales derivan de progenitores que han migrado desde la periferia y son de origen mesodérmico/ mesenquimal. Durante el desarrollo postnatal emigran al cerebro comúnmente hasta el día 10 postnatal en roedores., Después de invadir el SNC, los precursores microgliales se diseminan relativamente homogéneamente por todo el tejido neural y adquieren un fenotipo específico, que los distingue claramente de sus precursores, los monocitos derivados de la sangre.
La microglia en reposo son las células de movimiento más rápido en el cerebro
bajo condiciones fisiológicas la microglia en el SNC existe en el estado ramificado o lo que generalmente se denominó el estado de ‘reposo’. La célula microglial en reposo se caracteriza por un cuerpo celular pequeño y procesos delgados muy elaborados, que envían múltiples ramas y se extienden en todas las direcciones., Al igual que los astrocitos, cada célula microglial tiene su propio territorio, de aproximadamente 15-30 µm de ancho; hay muy poca superposición entre los territorios vecinos. Los procesos de las células microgliales en reposo se mueven constantemente a través de su territorio; este es un movimiento relativamente rápido con una velocidad de aproximadamente 1.5 µm/min y, por lo tanto, los procesos microgliales representan las estructuras de movimiento más rápido en el cerebro. Al mismo tiempo, los procesos microgliales también envían y retraen constantemente pequeñas protuberancias, que pueden crecer y encogerse en 2-3 µm/min. La microglia parece estar escaneando aleatoriamente a través de sus dominios., Estudios recientes, sin embargo, han demostrado que estos procesos descansan durante períodos de minutos en sitios de contactos sinápticos. Teniendo en cuenta la velocidad de este movimiento, el parénquima cerebral puede ser escaneado completamente por procesos microgliales cada varias horas. La motilidad de los procesos no se ve afectada por la activación neuronal, pero es sensible a los activadores (ATP y sus análogos) e inhibidores de los purinoceptores., El daño neuronal Focal induce un movimiento rápido y concertado de muchos procesos microgliales hacia el sitio de la lesión, y en menos de una hora este último puede estar completamente rodeado por estos procesos. Esta motilidad inducida por lesión también se rige, al menos en parte, por la activación de los purinoceptores; también es sensible a la inhibición de las uniones gap, que están presentes en los astrocitos, pero no en la microglia; la inhibición de las uniones gap también afecta la motilidad fisiológica de los procesos astrogliales., Por lo tanto, parece que los astrocitos señalan a la microglía liberando ATP (y posiblemente algunas otras moléculas) a través de hemicanales de conexina. En general, los procesos microgliales actúan como un sistema de escaneo muy sofisticado y rápido. Este sistema puede, en virtud de los receptores que residen en el plasmalema celular microglial, detectar inmediatamente la lesión e iniciar el proceso de respuesta activa, que eventualmente desencadena la activación microglial completa.,cuando las células microgliales detectan un insulto cerebral, lanzan un programa específico que resulta en la transformación gradual de la microglia ramificada en reposo en una forma ameboide; este proceso se conoce generalmente como «activación microglial» y procede a través de varios pasos. Durante la primera etapa de la activación microglial, la microglia en reposo retrae sus procesos, que se vuelven menos y mucho más gruesos, aumentan el tamaño de sus cuerpos celulares, cambian la expresión de varias enzimas y receptores y comienzan a producir moléculas de respuesta inmune., Algunas células microgliales vuelven a un modo proliferativo, y los números microgliales alrededor del sitio de la lesión comienzan a multiplicarse. Las células microgliales se vuelven móviles, y usando movimientos ameboides se reúnen alrededor de los sitios de insulto. Si el daño persiste y las células del SNC comienzan a morir, las células microgliales se transforman y se convierten en fagocitos. Esto es, naturalmente, un relato bastante incompleto de los cambios complejos y altamente coordinados que ocurren en las células microgliales; el proceso de activación es gradual y lo más probable es que existan muchos subestados en el camino desde el reposo hasta la microglia fagocítica., Además, las células microgliales activadas pueden mostrar propiedades bastante heterogéneas en diferentes tipos de patologías y en diferentes partes del cerebro.la naturaleza precisa de la señal inicial que desencadena el proceso de activación microglial no se entiende completamente; puede estar asociada con la retirada de algunas moléculas (la «señal off») liberadas durante la actividad normal del SNC, o por la aparición de moléculas anormales o concentraciones anormales de moléculas fisiológicamente presentes (señal on)., Ambos tipos de señalización pueden proporcionar a la microglía información relevante sobre el estado del parénquima cerebral dentro de su dominio territorial.las ‘señales de apagado’ que pueden indicar deterioro en las redes neuronales aún no están completamente caracterizadas. Un buen ejemplo de este tipo de comunicación son los neurotransmisores. Las células microgliales expresan una variedad de los receptores de neurotransmisores clásicos, como los receptores de GABA, glutamato, dopamina, noradreanline., En la mayoría de los casos, la activación de los receptores contrarresta la activación de las células microgliales con respecto a la adquisición de un fenotipo proinflamatorio. Uno podría especular que la depresión de la actividad neuronal podría afectar a la microglia vecina, convirtiéndola en un estado «alertado». De hecho, estas «señales de apagado» permiten que la microglia perciba perturbaciones incluso si no se puede identificar la naturaleza del factor dañino.la ‘señal de encendido’ es transmitida por una amplia gama de moléculas, ya sea asociadas con daño celular o con materia extraña que invade el cerebro., En particular, las neuronas dañadas pueden liberar altas cantidades de ATP, citoquinas, neuropéptidos, factores de crecimiento. Muchos de estos factores pueden ser detectados por la microglia y la activación del disparador. Bien podría ser que diferentes moléculas puedan activar varios subprogramas de esta rutina, regulando por lo tanto la velocidad y el grado de activación microglial. Algunas de estas moléculas pueden llevar señales tanto ‘off’ como ‘on’: por ejemplo, las bajas concentraciones de ATP pueden ser indicativas de actividad sináptica normal en curso, mientras que las altas concentraciones indican daño celular., La Microglia también es capaz de detectar alteraciones en el metabolismo cerebral: por ejemplo, la acumulación de amoníaco, que sigue a fallas metabólicas graves (por ejemplo, durante la encefalopatía hepática) Puede activar las células microgliales directamente o a través de intermediarios como el NO o el ATP.migración y motilidad migración Microglial es esencial para muchos procesos fisiopatológicos, incluyendo defensa inmune y cicatrización de heridas., Las células microgliales exhiben dos tipos de actividad de movimiento: en la forma ramificada («en reposo»), mueven activamente sus procesos sin translocación del cuerpo celular como ya se describió anteriormente. En la forma ameboide, las células microgliales no solo mueven sus procesos, sino que además toda la célula puede migrar a través del tejido cerebral. La migración Microglial ocurre en el desarrollo, cuando los monocitos invasores se diseminan a través del cerebro., Otro tipo de migración se desencadena por un insulto patológico cuando la microglia ramificada se activa, se transforma en forma ameboide y migra al sitio de la lesión. Hay muchas moléculas candidatas que pueden servir como señales patológicas e iniciar la migración microglial y actuar como moléculas quimioatrayentes. Estas moléculas incluyen ATP, cannabinoides, quimiocinas, ácido lisofosfatídico y bradiquinina. El movimiento real de las células microgliales implica la redistribución de la sal y el agua y varios canales iónicos y transportadores importantes para este proceso., En particular, los canales K+, Los canales Cl, el intercambiador Na+/H+, el intercambiador Cl – / HCO3 y el cotransportador Na+/HCO3 contribuyen a la motilidad y migración microglial.fagocitosis las células microgliales son los fagocitos innatos profesionales del tejido del SNC. Esta función es importante para el cerebro normal, durante el desarrollo cerebral, y en la patología y la regeneración. En el desarrollo del SNC, la fagocitosis microglial es instrumental en la eliminación de células apoptóticas y puede estar involucrada en la eliminación de sinapsis durante el desarrollo y potencialmente en la poda de sinapsis en el cerebro postnatal., La fagocitosis Microglial está íntimamente involucrada en muchas enfermedades neurológicas. En respuesta a la lesión, las células microgliales se acumulan en el sitio dañado y eliminan los desechos celulares o incluso partes de las células dañadas. A través de la fagocitosis las células microgliales también pueden acumular diversos factores patológicos como por ejemplo beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer o fragmentos de mielina en enfermedades desmielinizantes. Múltiples factores, receptores y cascadas de señalización pueden regular la actividad fagocítica., En particular, la fagocitosis microglial es controlada por purinoceptores; los receptores metabotrópicos p2y6 estimulan mientras que los receptores ionotrópicos p2x7 inhiben la actividad fagocitótica. La fagocitosis Microglial también está controlada por el factor neurotrófico derivado glial, por el factor neurotrófico ciliar,por los receptores TOLL, por el receptor prostanoide, etc.
Presentación de antígenos
Las células microgliales son las células presentadoras de antígenos dominantes en el sistema nervioso central., En condiciones de reposo, la expresión del complejo molecular para presentar antígeno, el complejo mayor de histocompatibilidad II (MHCII) y moléculas coestimuladoras como CD80, CD86 y CD40 está por debajo de la detección. Tras la lesión, las moléculas están altamente reguladas y la expresión de este complejo es esencial para interactuar con los linfocitos T. Esta regulación ascendente se ha descrito en una serie de patologías y está bien estudiada en la esclerosis múltiple. Las células microgliales fagocitan la mielina, la degradan y presentan péptidos de las proteínas de mielina como antígenos., Al liberar citoquinas como las células microgliales CCl2 son importantes para reclutar leucocitos en el SNC. La Microglia interactúa con linfocitos T infiltrantes y, por lo tanto, media la respuesta inmune en el cerebro. Tienen la capacidad de estimular la proliferación de células T positivas TH1 – y TH2-CD4.
adaptado de: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597