linfoma anaplásico de células grandes
el linfoma anaplásico de células grandes es un linfoma de células T Maduras (periféricas), caracterizado por una fuerte expresión de CD30 (Ki-1)113 y morfológicamente por la presencia de células grandes «distintivas».113 estos linfomas pueden presentarse como enfermedad sistémica o como neoplasias cutáneas primarias., Un subconjunto de los linfomas sistémicos expresa la proteína quinasa del linfoma anaplásico (ALK) como resultado de los reordenamientos del gen ALK y han sido designados por la clasificación más reciente de la OMS 54,56 como ALCL,ALK positivo. Éstos constituyen el subtipo más común de ALCL encontrado en niños. Sólo se han notificado casos raros de ALK + ALCL cutáneo primario tanto en pacientes pediátricos como adultos.También se han notificado 114.115 casos de linfoma cutáneo primario ALK negativo en niños.,116
el linfoma anaplásico de células grandes se describió inicialmente como un linfoma compuesto de células anaplásicas grandes con núcleos pleomórficos (de ahí la designación) y compromiso de ganglios linfáticos sinusoidales, que expresaban CD30 (Ki-1).113,117 este subtipo histológico de ALCL ahora se designa como el subtipo común (clásico). La disponibilidad de un ensayo inmunohistoquímico para la expresión de ALK ha permitido el reconocimiento de linfomas con morfología muy heterogénea como ALCL., En consecuencia, se propuso el término linfoma ALK o Alcoma para esta categoría de tumores a fin de acomodar mejor las variantes morfológicas que carecen de morfología anaplásica obvia.118 el ALCL típicamente involucra los senos paranasales de los ganglios linfáticos y el área interfolicular, con borramiento subtotal de la arquitectura de los ganglios linfáticos., Independientemente de su subtipo morfológico, los ALK positivos consisten en una mezcla en proporciones variables de células anaplásicas grandes con núcleos en forma de riñón o de herradura y células linfoides atípicas pequeñas con contornos nucleares irregulares, así como células inflamatorias que pueden incluir histiocitos y células plasmáticas. En el tipo común (clásico), predominan las células distintivas, a veces formando grupos cohesivos y láminas, pero en el tipo de células pequeñas, estas células son escasas, y el infiltrado neoplásico consiste predominantemente en células linfoides pequeñas.,119 en el tipo linfohistiocítico, las células neoplásicas pueden ser difíciles de identificar dentro de un fondo inflamatorio polimorfo exuberante que incluye histiocitos y células plasmáticas; generalmente es pobre en neutrófilos y eosinófilos; y a veces muestra proliferación fibroblástica asociada, proliferación vascular y fibrosis.120 ocasionalmente, el componente fibrótico puede impartir una nodularidad parcial al tumor. Dentro de este infiltrado, la tinción inmunohistoquímica para CD30 o ALK resaltará las células tumorales grandes que generalmente se agregan alrededor de los vasos sanguíneos., En el tipo monomórfico, las células distintivas pueden ser difíciles de encontrar, ya que el tumor consiste predominantemente en una población monótona y altamente mitótica de células inmunoblásticas grandes. Esta última variante puede estar asociada con una apariencia de «cielo estrellado» debido a los frecuentes macrófagos de cuerpo tingible. En raras ocasiones, el LCA puede manifestarse con compromiso prominente (leucémico) de la sangre periférica (en el momento del diagnóstico o en la recaída).,121-125 en tales casos, las células de linfoma observadas en el frotis de sangre periférica incluyen una mezcla en proporciones variables de células linfoides pequeñas con irregularidad marcada de la membrana nuclear («cerebriforme») y células inmunoblásticas grandes con citoplasma profundamente basofílico y ocasionalmente vacuolado y cromatina nuclear aglomerada en forma gruesa. En la mayoría de los casos, hay un predominio de células pequeñas, muy similar a la composición celular de la variante de células pequeñas., Notablemente, en tales casos, una proporción significativa de la leucocitosis de sangre periférica generalmente consiste en granulocitos que pueden mostrar desplazamiento izquierdo prominente y cambios tóxicos. Estos hallazgos, combinados con el cuadro clínico de fiebre, malestar y dificultad respiratoria, pueden distraer la atención de la población linfoide atípica presente. En el tipo sarcomatoide126, las células tumorales son escasas y están presentes dentro de un estroma edematoso que contiene fibroblastos proliferantes atípicos., En estos casos, las células tumorales pueden tener la morfología clásica o una apariencia de células fusiformes y pueden agruparse alrededor de los vasos sanguíneos. Los subtipos histológicos raros de ALCL incluyen células gigantes ricas, 117 células de anillo de sello, 127 ricas en neutrófilos, 128-130 y ricas en eosinófilos.131 los tres últimos solo han sido reportados en ALCL ALK negativo.
en la tinción inmunohistoquímica, las células ALCL son característicamente positivas para CD30 y ALK (en los casos ALK-positivos) y generalmente positivas para CD45 (antígeno común de leucocitos)., En la variante de células pequeñas (incluidas las formas con presentación leucémica), las células pequeñas pueden ser CD30 negativas y generalmente muestran un nivel mucho más bajo de expresión de ALK que las grandes «células distintivas» que también se manifiestan dentro de los mismos tumores. La mayoría de los ALCLs positivos a ALK también son positivos para el antígeno de membrana epitelial (EMA) (y negativos para la citoqueratina).132 muchos tumores expresan CD43., Aunque la mayoría de estos tumores son de linaje T cuando se examinan a nivel molecular, muchos de ellos no expresan varios antígenos de células T pan como detectables por inmunohistoquímica, de ahí el aparente «fenotipo de células nulas».»Más del 50% de estos linfomas no expresan CD3, CD5, CD7 y CD45RO.133 la mayoría de los ALCL expresarán CD2 y CD4, pero solo son excepcionalmente CD8 positivos. Además, independientemente del Estado de expresión de CD4/CD8, las células tumorales a menudo son positivas para antígenos citotóxicos de células T (por ejemplo, TIA-1, perforin, granzyme B)., Los ALCLs raros también expresan CD56, lo que se ha propuesto como un factor de mal pronóstico. El análisis citométrico de flujo generalmente muestra un inmunofenotipo similar. Además, se ha encontrado que del 40 al 50% de los casos analizados expresan antígenos típicamente asociados con la diferenciación mieloide, como CD11b, CD13, CD15 y CD33134-136.
todos los ALCLs ALK positivos muestran una expresión aberrante de ALK, un receptor tirosina quinasa unido a membrana que no se expresa por ningún elemento linfoide normal. A través de los tejidos normales, la expresión de ALK solo se puede encontrar dentro del cerebro en neuronas dispersas.,137 la expresión aberrante de ALK observada en ALCL es el resultado de varias translocaciones cromosómicas que yuxtaponen el locus de ALK (cromosoma 2p23) a otros genes asociados, que a su vez conducen a la activación y determinan la localización subcelular del ALK (como se ve por inmunohistoquímica). El Manifiesto de translocación más común en hasta el 75% de ALCL es t(2;5)(p23;q35).138-142 el resultado de esta translocación es una proteína de fusión (P80) que incluye la porción de la proteína ALK con actividad de tirosina quinasa asociada y el dominio de oligomerización de la nucleofosmina (NPM) codificada en 5q35.,137,143,144 moléculas normales de NPM dimerizan y se desplazan entre el citoplasma y el núcleo (nucléolo). Esta es la razón por la que en la mayoría de los casos de ALCL que contienen la fusión NPM-ALK, la expresión de ALK se puede detectar inmunohistoquímicamente en el núcleo y el citoplasma. Varias otras translocaciones se han descrito en ALCL ALK-positivo (frecuencia, 2% -5%)., Incluyen t (1;2) (q21;p23) (gen Fusion partner tropomyosin 3), 141,145 t(2;3) (P23;q21) (gen fusion partner tropomyosin receptor kinase-fused), t(2;22) (P23;q11) (gen fusion partner clathrin heavy-chain), 146 y inv(2) (P23; q35) (gen fusion partner PUR H).147 en todos estos casos, los socios de fusión para ALK son proteínas que dimerizan (aspecto que parece ser esencial para activar la función quinasa de ALK), pero típicamente se localizan al citoplasma. Por lo tanto, en ALCL que contiene estas translocaciones, la expresión de ALK se puede detectar solo en el citoplasma., La presencia de NPM-ALK puede explorarse con fines diagnósticos mediante PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación fluorescente in situ (FISH). La expresión aberrante de ALK parece desempeñar un papel esencial en la tumorigenesis en ALCL.Actualmente se están estudiando 148.149 inhibidores de ALK como posibles agentes terapéuticos para este tipo de linfoma.
numerosos estudios han descubierto vías de señalización que son importantes en la biología del ALCL ALK positivo, especialmente en tumores que albergan el producto de fusión NPM-ALK., Estas vías parecen ser importantes en la tumorogénesis inducida por NPM-ALK y son dianas terapéuticas atractivas. Incluyen el transductor Janus quinasa/señal y activador de transcripción (JAK / STAT) (específicamente los miembros de la familia JAK3 y STAT3) y las vías Pi3kinasa/Akt. La inhibición de estas vías ha demostrado inducir apoptosis e inhibir el crecimiento de células tumorales en estudios realizados en líneas celulares de linfoma. También se ha demostrado que la inhibición de la quinasa pp60src de Src y el bloqueo farmacológico de Hsp90 inducen la apoptosis de las células del linfoma in vitro.150