«todo lo que brilla no es oro» (proverbio)
la seguridad de los nuevos medicamentos nunca ha estado tan bien establecida como lo sugieren las promociones de las compañías farmacéuticas. Los profesionales de la salud y los consumidores se han vuelto más conscientes de esto con la eliminación del mercado de medicamentos ampliamente utilizados como el rofecoxib. Ahora las tiazolidindionas, más conocidas como «glitazonas», están bajo sospecha de causar efectos adversos graves, previamente insospechados., Dadas estas preocupaciones, ¿qué se puede decir sobre el papel de las tiazolidindionas en el tratamiento de tercera línea de la diabetes tipo 2 mal controlada?
Hay varias razones por las que surgen efectos adversos no descritos previamente después de que se comercializa un medicamento. Antes de que un nuevo medicamento se registre para su uso, debe someterse a una serie rigurosa de ensayos clínicos, pero el número total de pacientes a los que se les ha administrado el medicamento rara vez supera los 3000 antes de que se comercialice., Inevitablemente, cualquier efecto adverso, por ejemplo, toxicidad hepática, que ocurre en menos de 1 de cada 1000 personas puede no detectarse hasta que el medicamento se haya utilizado más ampliamente. En segundo lugar, si el medicamento induce un aumento en una enfermedad común, como el infarto de miocardio, el efecto solo se detectará mediante ensayos grandes o estudios epidemiológicos diseñados adecuadamente. En tercer lugar, la duración de los primeros ensayos clínicos rara vez supera unas pocas semanas o meses y los pacientes incluidos son a menudo atípicos de la población que tomará el nuevo medicamento durante muchos años., Finalmente y cada vez más, muchos nuevos fármacos actúan sobre los receptores celulares que tienen numerosas funciones además de la dirigida por la terapia farmacológica. Alterar una función puede tener efectos no deseados en otras.
todos estos problemas se aplican a las glitazonas que funcionan estimulando el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy). Estos receptores existen en la mayoría de los tejidos corporales, incluidas las arterias, y median numerosas funciones básicas más allá de sus efectos útiles sobre la redistribución de la grasa y el control glucémico., La troglitazona, la primera glitazona comercializada, se retiró del mercado debido a muertes por insuficiencia hepática. Un fármaco estrechamente relacionado, muriglitazar, que estimula los receptores PPARy y alfa, aumentó los eventos cardiovasculares adversos. Fue retirado por su fabricante después del rechazo de la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Pioglitazona y rosiglitazona, los dos agonistas PPARy disponibles en Australia, no causan daño hepático grave, pero inducen aumento de peso, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca. Un estudio encontró que durante 40 meses la incidencia de insuficiencia cardíaca fue de 8.,2% en pacientes que toman tiazolidindionas en comparación con 5,3% en un grupo de control.1 por lo tanto, los medicamentos están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca (Clase III o IV de la New York Heart Association).
datos recientes sugieren que otras asociaciones entre glitazonas, eventos cardiovasculares 2,3pioglitazona y rosiglitazona se han asociado con un aumento de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas, particularmente en el húmero, manos y pies. También hay un estudio que sugiere que rosiglitazona puede reducir la formación y densidad ósea.,4
en un metaanálisis se notificó un aumento significativo del riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona y una tendencia al aumento del riesgo de muerte por causas cardiovasculares. (En comparación con otros tratamientos, la odds ratio con rosiglitazona fue de 1,43 para el infarto de miocardio y de 1,64 para la muerte por causas cardiovasculares 2) Estos hallazgos han sido cuestionados por motivos metodológicos5, pero hay suficientes dudas para justificar la precaución al prescribir el medicamento a una población diabética vulnerable que ya tiene un alto riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.,6 los datos actuales sugieren que la pioglitazona puede no aumentar los acontecimientos cardiovasculares, pero se desconocen las razones de esta diferencia.
¿Cuáles son las implicaciones de estos hallazgos para el manejo de pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada? En primer lugar, se debe evaluar la osteoporosis y el riesgo de fractura de todos los pacientes y tratarlos adecuadamente. Sería prudente no iniciar una glitazona en cualquier persona conocida por tener un historial de fractura o osteoporosis significativa.,
en Australia, los pacientes que están siendo considerados para el tratamiento con glitazona ya estarán tomando metformina, una sulfonilurea o ambas, y tendrán un control glucémico deficiente con o sin síntomas. El objetivo de una mayor reducción de las concentraciones de glucosa en sangre es reducir la incidencia de enfermedades macro y microvasculares. Incluso mejores resultados se pueden lograr mediante la mejora, además, el control de la presión arterial.7estos objetivos deben tener una alta prioridad en todos los pacientes, pero ¿son las glitazones la mejor manera de alcanzarlos?, Se ha demostrado que ralentizan la progresión de la diabetes tipo 2 durante cuatro años8, pero esto es solo una medida sustituta para los resultados a largo plazo.
La terapia alternativa en estos pacientes es la insulina. Esto es tan eficaz como las glitazonas en medidas sustitutivas como el control glucémico y se ha utilizado en estudios a largo plazo que muestran una reducción de los eventos cardiovasculares. Por lo tanto, se debe dar a todos los pacientes aptos para iniciar un tratamiento con glitazona la opción de tomar insulina. La mayoría tienen miedo de las inyecciones y muchos médicos encuentran la idea de comenzar la terapia con insulina desalentadora., Una vez persuadido para intentarlo, es mi experiencia que la mayoría de los pacientes admiten que la insulina es mucho más fácil de usar de lo que habían temido.
en pacientes que ya toman una de las glitazonas la primera acción debe ser revisar el éxito que ha tenido. Dado que el 25-30% de los pacientes no presentan una mejoría significativa del control glucémico al cabo de ocho semanas, deben interrumpir la administración de glitazona e iniciar el tratamiento con insulina., Los pacientes que hayan mejorado muy bien el control glucémico y que no presenten cardiopatía manifiesta, pueden seguir tomando glitazona, pero deben ser advertidos de los problemas y deben someterse a un tratamiento estricto para otros factores de riesgo. Los pacientes con una respuesta intermedia deben tener los pros y los contras discutidos, pero se les debe informar de la eficacia conocida y a largo plazo de la insulina.
Estos problemas evolutivos con las tiazolidindionas refuerzan el hecho de que lo nuevo no siempre es mejor. No tenemos todas las respuestas, por lo que será necesario modificar la prescripción a medida que se disponga de más información.