desde el descubrimiento de la dopamina como neurotransmisor a finales de la década de 1950, la esquizofrenia se ha asociado con cambios en el sistema dopaminérgico. Sin embargo, la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia no puede explicar todos los síntomas asociados con este trastorno. Por lo tanto, la investigación también se ha centrado en el papel de otros sistemas neurotransmisores, como el glutamato, el ácido g-aminobutírico, la serotonina y la acetilcolina (ACh) en la esquizofrenia.recientemente, la esquizofrenia se ha relacionado con cambios en el sistema muscarínico ACh.,1,2 esta revisión se centra en la hipótesis muscarínica de la esquizofrenia y las implicaciones potenciales de la ACh para el tratamiento de la esquizofrenia.
acetilcolina como neurotransmisor
Durante casi un siglo, ACh ha sido reconocido como un neurotransmisor tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico (SNP). La ACh juega un papel crucial en una variedad de funciones del SNC y del SNP, incluyendo la percepción sensorial, la función motora, el procesamiento cognitivo, la memoria, la excitación, la atención, el sueño, la nocicepción, la motivación, la recompensa, el estado de ánimo, la psicosis y la neuroplasticidad.,ACh se sintetiza en neuronas a partir de acetil-CoA y colina en una reacción catalizada por la enzima colina acetiltransferasa (figura restringida. Por favor, consulte la versión impresa para el contenido). En la hendidura sináptica, la ACh se une a los receptores presinápticos y postsinápticos y es inactivada a través de la hidrólisis por la enzima colinesterasa. La colina se transporta de nuevo a la neurona presináptica a través de un transportador de colina específico y se recicla en la síntesis de ACh.
neuronas colinérgicas en el cerebro
La mayoría de las neuronas de proyección colinérgica se encuentran en el cerebro anterior basal y el tronco encefálico., Las neuronas colinérgicas del cerebro anterior Basal (por ejemplo, el núcleo basalis de Meynert) inervan la corteza cerebral y el hipocampo. Las neuronas colinérgicas del tronco encefálico se proyectan hacia el mesencéfalo y el tronco encefálico, incluyendo células dopaminérgicas en la sustancia negra y el área tegmental ventral. Las interneuronas colinérgicas se localizan principalmente en el cuerpo estriado y el núcleo accumbens.receptores muscarínicos y nicotínicos ACh el muscarínico y el sistema nicotínico son 2 familias distintas del sistema ACh. Los receptores muscarínicos y nicotínicos de ACh difieren en función y estructura., Los receptores nicotínicos ACh son receptores de canales iónicos controlados por ligando. La Unión de ACh al receptor nicotínico conduce a una activación del canal iónico, lo que resulta en una rápida entrada de iones de sodio. En contraste, los receptores muscarínicos ACh son receptores acoplados a la proteína G. La activación de los receptores muscarínicos resulta en una respuesta lenta pero potencialmente más sostenida. Aunque los receptores nicotínicos ACh también juegan un papel en la fisiopatología y el tratamiento de la esquizofrenia, esta revisión se centrará en el papel del sistema muscarínico en la esquizofrenia.,
receptores muscarínicos ACh
Los receptores muscarínicos ACh pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G que activan o inhiben los sistemas de transducción de mensajes, teniendo así un efecto sobre los segundos mensajeros intracelulares, como el monofosfato cíclico de adenosina o el trifosfato de inositol. Los receptores muscarínicos ACh se pueden encontrar en células colinérgicas y no colinérgicas en ubicaciones presinápticas y postsinápticas. Hay 5 receptores muscarínicos ACh conocidos (M1 A M5)., Los 5 subtipos del receptor muscarínico ACh están presentes en el SNC humano, aunque en concentraciones que varían regionalmente. M1, M2 y M4 son los subtipos predominantes de receptores muscarínicos ACh en el SNC. Los estudios en animales, en particular los estudios en animales modificados genéticamente, han ayudado a aclarar el papel fisiológico de los diferentes subtipos de receptores mus-carínicos.3la hipótesis muscarínica de la esquizofrenia
La hipótesis muscarínica de la esquizofrenia postula que el sistema muscarínico ACh juega un papel crucial en la patología y el tratamiento de la esquizofrenia., Los datos de estudios clínicos, postmortem, neuroimagen, y preclínicos y farmacológicos clínicos apoyan esta hipótesis.estudios Postmortem y neuroimagen los estudios Postmortem han mostrado una disminución del número de receptores muscarínicos ACh M1 y M4 en personas con esquizofrenia en varias áreas clave, incluyendo caudado y putamen, hipocampo, corteza cingulada anterior y posterior, y corteza prefrontal. (Para obtener más información, consulte el trabajo de Raedler y sus colegas.1) Cambios similares no fueron encontrados en personas con trastorno bipolar o depresión mayor.,4 los niveles de los receptores muscarínicos ACh m2 y M4 se mantuvieron inalterados en la esquizofrenia. Estos hallazgos están respaldados por un estudio de TC de emisión de fotón único (SPECT) que encontró una disminución significativa in vivo en la disponibilidad de receptores muscarínicos en la corteza y los ganglios basales en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles sanos.5estudios farmacológicos del sistema muscarínico
diferentes enfoques farmacológicos (por ejemplo, aumento de la concentración intrasináptica de ACh; efectos agonistas y antagonistas sobre los receptores muscarínicos) se pueden utilizar para dirigirse al sistema muscarínico., Algunos de estos enfoques se han aplicado a la esquizofrenia y representan nuevas dianas prometedoras para su tratamiento farmacológico. inhibidores de la colinesterasa los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, galantamina y rivastigmina) aumentan la concentración intrasináptica de ACh a través de la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa. Estos inhibidores se utilizan para mejorar la función cognitiva en la demencia.
una serie de estudios en esquizofrenia no mostraron una mejora convincente en la función cognitiva después de la adición de inhibidores de la colinesterasa a la medicación antipsicótica.,1,6 más recientemente, un estudio de cotratamiento con donepezilo en 250 pacientes con esquizofrenia no mostró ninguna ventaja para donepezilo sobre placebo.7
La galantamina difiere de los otros inhibidores de la colinesterasa. Además de ser un inhibidor de la colinesterasa, la galantamina es un modulador alostérico en los receptores nicotínicos. Este mecanismo de acción combinado puede ser más beneficioso en la esquizofrenia, y los primeros estudios adicionales de galantamina han demostrado una mejora significativa en algunos aspectos de la función cognitiva.,8 antagonistas muscarínicos
durante varias décadas, los anticolinérgicos como benztropina, biperideno y trihexifenidilo han sido beneficiosos para la profilaxis y el tratamiento de los efectos adversos motores inducidos por antipsicóticos. Al mismo tiempo, se ha encontrado que los anticolinérgicos causan disfunción cognitiva en controles sanos, así como en pacientes con esquizofrenia.9,10 los anticolinérgicos se han asociado con un empeoramiento de los síntomas positivos y una mejoría de los síntomas negativos de la esquizofrenia.,11 pacientes con esquizofrenia reportan efectos Activadores de anticolinérgicos, que ocasionalmente resultan en el mal uso de estos medicamentos.12 debido a estos efectos, así como los posibles efectos adversos (por ejemplo, retención urinaria, boca seca, estreñimiento), el uso de anticolinérgicos ha sido visto recientemente con un ojo más crítico. Debido a que el antagonista del receptor muscarínico escopolamina se asoció recientemente con efectos antidepresivos robustos, el espectro de acción de los anticolinérgicos puede necesitar ser reevaluado.,Efectos antimuscarínicos de los antipsicóticos
Varios antipsicóticos tienen propiedades antimuscarínicas in vitro y pueden causar efectos adversos antimuscarínicos (por ejemplo, sequedad de boca, dificultad para orinar, estreñimiento) in vivo. En cuanto a los antipsicóticos atípicos, los estudios vitrostudiales muestran que la clozapina y la olanzapina tienen una fuerte afinidad de unión por los receptores muscarínicos ACh, mientras que la quetiapina muestra una afinidad de unión moderadamente fuerte.14,15
SPECT-imaging se puede utilizar para evaluar las propiedades in vivobinding de los medicamentos antipsicóticos a los receptores muscarínicos., El tratamiento con clozapina y olanzapina produce una disminución significativa de la disponibilidad de los receptores muscarínicos.16,17 en una comparación directa, la reducción de la disponibilidad de los receptores muscarínicos demostró ser significativamente más fuerte después del tratamiento con clozapina que con olanzapina.18
Las propiedades anticolinérgicas de los antipsicóticos atípicos pueden contribuir a su tasa reducida de efectos adversos motores inducidos por el tratamiento. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los receptores muscarínicos, en particular los receptores muscarínicos M3, desempeñan un papel importante en la regulación del azúcar en la sangre.,19 por lo tanto, el perfil de unión de los antipsicóticos a los receptores muscarínicos puede contribuir a su riesgo de inducir diabetes mellitus.20 agonistas muscarínicos los agonistas muscarínicos pueden ser un nuevo enfoque de tratamiento beneficioso en la esquizofrenia. Masticar nuez de Betel es una práctica muy extendida en algunas culturas asiáticas y del Pacífico. En la esquizofrenia, la masticación de nuez de betel se ha asociado con menos síntomas positivos y negativos.21 estos hallazgos son de especial interés en este contexto, ya que algunos componentes psicoactivos de la nuez de betel, en particular la arecolina, son agonistas muscarínicos.,la Xanomelina, un derivado sintético de la arecolina, es un agonista muscarínico del receptor ACh M1 / M4. La xanomelina se evaluó inicialmente como agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. Mostró una eficacia dosis-dependiente contra los síntomas psicóticos (por ejemplo, agitación, delirios, alucinaciones) en la enfermedad de Alzheimer.22 en un pequeño estudio piloto de esquizofrenia, la monoterapia con xanomelina produjo una mejoría de los síntomas positivos, así como de la función cognitiva.,23 En estudios en animales, la xanomelina y otros agentes muscarínicos (por ejemplo, BuTAC, PTAC) mostraron propiedades antipsicóticas sin ninguna afinidad con los receptores de dopamina.se desarrollaron varios agonistas muscarínicos M1 para el tratamiento potencial de pacientes con demencia. Alvamelina, milamelina, sabcomelina, SDZ 210-086 y xanomelina se suspendieron por falta de eficacia o debido a sus perfiles de efectos adversos.3 Algunos de estos fármacos carecían de verdadera especificidad para el subtipo del receptor M1, lo que dio lugar a limitaciones en la dosis., Con la excepción de xanomelina, no se ha evaluado ningún agonista muscarínico M1 en esquizofrenia. Varios agonistas muscarínicos M1 novedosos están actualmente en desarrollo, lo que debería superar las deficiencias de estos agentes más antiguos.Además, los agonistas muscarínicos M4 se encuentran en las primeras etapas de desarrollo para su uso en la esquizofrenia.
N-desmetilclozapina como el primer agonista muscarínico M1 parcial
la clozapina sigue siendo el antipsicótico de elección en pacientes con esquizofrenia refractaria al tratamiento. Estudios recientes han confirmado la superioridad de la clozapina en este grupo de pacientes.,25,26 el mecanismo de la clozapina sigue siendo poco conocido. Clozapine tiene fuerte en vivoeffects en los receptores muscarinic.16 si bien tradicionalmente se asocia con antagonismo muscarínico, algunos de sus efectos adversos (por ejemplo, hipersalivación) en realidad mejoran bajo tratamiento con anticolinérgicos, lo que sugiere posibles efectos agonistas muscarínicos.
debido a sus propiedades farmacológicas únicas, N-desmetilclozapina (norclozapina; NDMC), el principal metabolito activo de la clozapina, ha sido el foco de atención., Además de ser un agonista parcial en los receptores de dopamina D2 y D3, NDMC es también un agonista parcial en los receptores muscarínicos M1.NDMC (ACP-104) se está sometiendo actualmente a un estudio de fase 2 en pacientes con esquizofrenia. Los resultados de este estudio ayudarán a evaluar aún más la utilidad de los agonistas muscarínicos M1 en la esquizofrenia.,la hipótesis muscarínica de la esquizofrenia postula una alteración del sistema colinérgico muscarínico como parte de la fisiopatología subyacente de este trastorno y está respaldada por datos de neuropatología, imágenes cerebrales, farmacología preclínica y clínica y estudios clínicos. La hipótesis muscarínica debe considerarse como una adición a las teorías existentes sobre la esquizofrenia y ofrece un nuevo enfoque potencial para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia.todos los antipsicóticos disponibles actualmente se centran en el sistema dopaminérgico., Las interacciones entre los sistemas muscarínico y dopaminérgico son complejas y ocurren a diferentes niveles en el cerebro. No está claro si los efectos beneficiosos de los agonistas muscarínicos en la esquizofrenia son causados principalmente por efectos muscarínicos directos o son secundarios a un efecto modulador sobre el sistema dopaminérgico. Estos 2 mecanismos no son mutuamente excluyentes y pueden combinarse para una eficacia adicional.algunos agentes farmacológicos actualmente disponibles afectan el sistema colinérgico muscarínico. Varios antipsicóticos más antiguos y nuevos interactúan con los receptores muscarínicos in vitro e in vivo., Mientras que el antagonismo muscarínico puede ayudar a reducir el riesgo de efectos adversos motores derivados del tratamiento, el antagonismo muscarínico también conlleva el potencial de empeoramiento de la función cognitiva. Los efectos del uso concomitante de inhibidores de la colinesterasa sobre la función cognitiva en la esquizofrenia han sido modestos en el mejor de los casos.
Los síntomas positivos y negativos, así como los síntomas cognitivos, son posibles síntomas diana para los agonistas muscarínicos en la esquizofrenia. Se desarrollaron diferentes agonistas muscarínicos principalmente para el tratamiento de la demencia., Estos agentes fueron abandonados debido a problemas con la dosificación y la tolerabilidad. Se están desarrollando nuevos agonistas muscarínicos con el potencial de una mejor especificidad y tolerabilidad. Para el tratamiento de la esquizofrenia, los agonistas muscarínicos M1 parecen el nuevo enfoque más prometedor. los datos experimentales y los primeros datos clínicos sugieren que los agonistas muscarínicos M1 son eficaces contra los síntomas psicóticos y cognitivos. Sin embargo, los datos clínicos son limitados. NDMC, el metabolito activo de la clozapina, es un agonista muscarínico parcial M1., Los resultados de los primeros ensayos clínicos con NDMC arrojarán luz adicional sobre los efectos de los agonistas muscarínicos M1 en la esquizofrenia.el sistema colinérgico muscarínico es un nuevo objetivo prometedor para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, se necesitan estudios grandes con fármacos recientemente desarrollados para determinar la utilidad clínica de este enfoque. Las tablas 1 y 2 presentan breves resúmenes de las estrategias de tratamiento muscarínico para la esquizofrenia y los efectos de los medicamentos psicotrópicos sobre los receptores muscarínicos, respectivamente.,d>