Hombres física y mentalmente sanos (n = 28; edad media ± de: 38,31 ± 9,26 años, rango: 20-55) que fueron reclutados entre voluntarios y personal del hospital participaron en el estudio como controles., Los criterios de exclusión para los controles fueron los mismos que para los pacientes, más antecedentes de trastornos por consumo de alcohol o drogas en él o en su familia.
el mismo psiquiatra seleccionó a los pacientes y controles y realizó exámenes físicos y psiquiátricos y evaluó los resultados de las pruebas bioquímicas de laboratorio. Los pacientes y los controles eran todos fumadores. Los pacientes permanecieron hospitalizados durante toda la duración del estudio y los mismos autores realizaron los exámenes de seguimiento (E. E. y S. O.).,
Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y fue aprobado por el Comité de Ética local. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente después de la descripción del estudio.
durante la desintoxicación, los pacientes recibieron diazepam (dosis media ± de: 40,83 ± 16,13 mg / día, rango: 15-90) y multivitaminas durante un máximo de 3 semanas. Los pacientes no tomaron ninguna terapia adicional farmacológica o no farmacológica.
los Procedimientos
las pruebas psicométricas se realizaron al octavo día de ingreso., La gravedad de la sintomatología clínica de la depresión se evaluó mediante la escala de Montgomery–Asberg depression Rating Scale (MADRS) (Montgomery y Asberg, 1979), y se excluyeron tres pacientes con puntuación ≥15 en la MADRS. Al principio se incluyeron 42 pacientes en el estudio. La prueba de detección de alcoholismo de Michigan (MAST) (Selzer, 1971) se realizó para evaluar la gravedad del alcoholismo. La gravedad de la abstinencia se evaluó utilizando la evaluación de abstinencia del alcohol del Instituto Clínico (CIWA-A) (Sullivan et al.,, 1991) cada semana, la dosis y la duración del tratamiento se ajustaban de acuerdo con esta escala y sintomatología clínica. The Brown-Goodwin Assessment for Life History of Aggression (BG) (Brown et al., 1981) y el inventario Buss–Durkee (Buss y Durkee, 1957) para medir la presencia de tendencias agresivas se aplicaron a pacientes y controles. BG implica preguntas acerca del comportamiento categorías: problemas de disciplina en el ejército y en el trabajo, asaltos a personas, daños a la propiedad, el encarcelamiento debido al comportamiento agresivo y de otros crímenes y delitos que no resultar en encarcelamiento., Los pacientes con una puntuación BG ≥8 se consideraron «pacientes de alta agresividad» (Buydens-Branchey y Branchey, 1992) (n = 17). Los pacientes que tenían puntuaciones < 8 en esta escala fueron incluidos en el ‘grupo de baja agresión’ (n = 22). De acuerdo con la presencia de antecedentes familiares de alcoholismo, Los pacientes se dividieron en dos grupos; antecedentes familiares positivos (en relación con familiares de primer y segundo grado con alcoholismo) (n = 17) y antecedentes familiares negativos (n = 22)., Además, los pacientes también se separaron con respecto a la edad de inicio del alcoholismo de la siguiente manera: ‘inicio temprano’ (25 años o antes) (n = 31) y ‘inicio tardío’ (después de 25 años) (n = 8) (Varma et al., 1994; Wetterling et al., 2003).
los niveles séricos de fT3, fT4 y TSH se midieron en el periodo de abstinencia precoz (un día después del cese) en todos los pacientes y en el periodo de abstinencia tardía (28 días después del cese del alcohol) en 25 pacientes y solo una vez en los sujetos de control. Se tomaron muestras de sangre para hormonas tiroideas con un catéter insertado en la vena antecubital a las 07:00 a. m. después de un ayuno nocturno., El suero separado se almacenó a -70°C hasta su análisis. Las concentraciones séricas de fT3 y fT4 se analizaron utilizando kits de radioinmunoensayo (RIA) (RIAZENcoFT3 y RIAZENcoFT4, Bélgica). Los valores de sensibilidad fueron de 0,85 pg / ml para fT3 y 1,3 pg / ml para fT4. Los coeficientes de variación Intra-ensayo e inter-ensayo fueron de 2,7% para media de 3,7 ± 0,1 pg/ml y 8,3% para media de 3,6 ± 0,3 para fT3 y 3,7% para media de 10,7 ± 0,4 pg / ml y 4,5% para media de 11,1 ± 0,5 para fT4. La concentración sérica de TSH se analizó con kits de ensayo inmunorradiométrico (IRMA) (BioSource TSH-IRMA, Bélgica) con una sensibilidad de 0.,025 µIU / ml y coeficientes de variación intra-ensayo e inter-ensayo 1,4% Para media de 1,82 ± 0,03 y 4,1% para media de 1,34 ± 0,06, respectivamente. Los coeficientes de variación se han determinado de acuerdo con el prospecto del fabricante del ensayo.
análisis estadístico
las distribuciones de todas las variables fueron verificadas por la prueba de Kolmogorov–Smirnov. Si las variables tenían distribución anormal o menor número de sujetos, las comparaciones se hicieron con pruebas no paramétricas. Las pruebas paramétricas se realizaron en otras condiciones., Se utilizaron muestras independientes t-test y U–test de Mann-Whitney para comparar variables entre los grupos. Muestras pareadas T y pruebas de Wilcoxon fueron realizadas comparando las variables dentro de los grupos. Las mismas pruebas fueron realizadas para comparar variables entre y dentro de los grupos según el nivel de agresión, la edad de inicio del alcoholismo y la presencia de antecedentes de alcoholismo familiar. Además, se analizó la comparación de la distribución de estos grupos entre sí mediante la prueba de la χ2., Para investigar las relaciones entre los valores hormonales y las variables clínicas y demográficas en los pacientes, se realizó la prueba de correlación de rangos no paramétrica de Spearman (para las variables de distribución anormal) y la prueba de correlación de Pearson (para las variables de distribución normal).
resultados
evaluación de todos los pacientes
no hubo diferencias significativas en la edad entre los pacientes y los controles. Las puntuaciones BG y Buss–Durkee de los pacientes fueron superiores a las de los controles (Tabla 1).,
no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre las hormonas tiroideas de los controles y los pacientes en retirada temprana. Los niveles séricos de fT3 y fT4 fueron significativamente más bajos en los pacientes en retirada tardía que en los controles (t = 4,58, p < 0,05; t = 2,48, p < 0,05, respectivamente). Pero los valores séricos de TSH de los controles y los pacientes en retirada tardía fueron similares., Cuando se investigaron las alteraciones de los niveles hormonales durante la retirada en los pacientes, se encontró que los niveles séricos de fT3 y fT4 disminuyeron hacia la retirada tardía (t = 2,11, p < 0,05; t = 3,47, P < 0,05, respectivamente) (Tabla 2).
Los pacientes fueron divididos en dos grupos en relación al nivel de agresión, edad de inicio del alcoholismo y presencia de antecedentes de alcoholismo familiar. Las tablas cruzadas (tablas 3-5) muestran la distribución de estos grupos en relación entre sí. No se observaron relaciones estadísticamente significativas.,
distribución de los grupos de baja y alta agresión en relación con los grupos de inicio temprano y de inicio tardío
| nivel de Agresión . | edad de Inicio del alcoholismo . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| . | Temprano . | Tarde . | Total ., | |
| Low | 16 | 6 | 22 | |
| High | 15 | 2 | 17 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
| Aggression level . | Onset age of alcoholism . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| . | Early . | Late . | Total ., | |
| Low | 16 | 6 | 22 | |
| High | 15 | 2 | 17 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
χ2 = 1.41; P > 0.05.
distribución de los grupos de baja y alta agresión en relación con los grupos de inicio temprano y de inicio tardío
| nivel de Agresión . | edad de Inicio del alcoholismo . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| . | Temprano . | Tarde . | Total ., | |
| Low | 16 | 6 | 22 | |
| High | 15 | 2 | 17 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
| Aggression level . | Onset age of alcoholism . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| . | Early . | Late . | Total ., | |
| Low | 16 | 6 | 22 | |
| High | 15 | 2 | 17 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
χ2 = 1.41; P > 0.05.
la Distribución de la historia familiar positiva y la historia-grupos negativos en relación a la de inicio temprano y tardío-grupos
| . | edad de Inicio del alcoholismo . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| antecedentes familiares . | Temprano . | Tarde . | Total ., | |
| Positive | 12 | 5 | 17 | |
| Negative | 19 | 3 | 22 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
| . | Onset age of alcoholism . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| Family history . | Early . | Late . | Total ., | |
| Positive | 12 | 5 | 17 | |
| Negative | 19 | 3 | 22 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
χ2 = 1.46; P > 0.05.
la Distribución de la historia familiar positiva y la historia-grupos negativos en relación a la de inicio temprano y tardío-grupos
| . | edad de Inicio del alcoholismo . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| antecedentes familiares . | Temprano . | Tarde . | Total ., | |
| Positive | 12 | 5 | 17 | |
| Negative | 19 | 3 | 22 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
| . | Onset age of alcoholism . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| Family history . | Early . | Late . | Total ., | |
| Positive | 12 | 5 | 17 | |
| Negative | 19 | 3 | 22 | |
| Total | 31 | 8 | 39 | |
χ2 = 1.46; P > 0.05.
distribución de los grupos de historia familiar-positiva y historia-negativa en relación con los grupos de baja y alta agresión
| . | Nivel de Agresión . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| antecedentes familiares . | Baja . | Alta . | Total ., | |
| Positive | 11 | 6 | 17 | |
| Negative | 11 | 11 | 22 | |
| Total | 22 | 17 | 39 | |
| . | Aggression level . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| Family history . | Low . | High . | Total ., | |
| Positive | 11 | 6 | 17 | |
| Negative | 11 | 11 | 22 | |
| Total | 22 | 17 | 39 | |
χ2 = 0.84; P > 0.05.
distribución de los grupos de historia familiar-positiva y historia-negativa en relación con los grupos de baja y alta agresión
| . | Nivel de Agresión . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| antecedentes familiares . | Baja . | Alta . | Total ., | |
| Positive | 11 | 6 | 17 | |
| Negative | 11 | 11 | 22 | |
| Total | 22 | 17 | 39 | |
| . | Aggression level . | . | . | |
|---|---|---|---|---|
| Family history . | Low . | High . | Total ., | |
| Positive | 11 | 6 | 17 | |
| Negative | 11 | 11 | 22 | |
| Total | 22 | 17 | 39 | |
χ2 = 0.84; P > 0.05.
Effect of aggression
High-aggression and low-aggression groups of patients were evaluated separately., No se encontró diferencia entre los niveles hormonales de los grupos de alta y baja agresión en la retirada temprana. Pero en la retirada tardía, el nivel sérico de fT3 de los pacientes fue menor que el de los controles en los grupos de baja y alta agresión (Z = 2,05, p < 0,05; Z = 4,21, P < 0,05, respectivamente). El nivel sérico de fT4 fue más bajo solo en el grupo de alta agresión (Z = 2,10, p < 0,05)., Cuando se evaluó para verificar si hubo una alteración durante la retirada, se encontró que los niveles séricos de fT3 y fT4 disminuyeron en la retirada tardía solo en el grupo de alta agresión (Z = 1.96, p <0.05; Z = 2.20, P < 0.05, respectivamente). En el grupo de baja agresividad, no hubo diferencia significativa entre los niveles hormonales en las retiradas tempranas y tardías (Tabla 6).
efecto de la edad de inicio
Los pacientes de inicio temprano y de inicio tardío se compararon entre sí y con los controles., Hubo diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la retirada temprana o tardía. Aunque en los niveles hormonales de retirada temprana de ambos grupos de pacientes y controles fueron similares, en los niveles séricos de retirada tardía fT3 y fT4 de los pacientes fueron inferiores a los de los controles solo en el grupo de pacientes de inicio temprano (t = 4,62, p < 0,05; t = 2,26, P < 0,05; respectivamente)., Cuando se evaluó la alteración de los niveles hormonales durante la retirada en pacientes de inicio temprano y de inicio tardío por separado, los niveles de fT3 y fT4 de pacientes de inicio temprano se redujeron en la retirada tardía (t = 2,15, p < 0,05; t = 2,84, P < 0,05; respectivamente) (Tabla 7).,
efecto de la historia familiar
correlaciones en pacientes
discusión
los principales resultados del estudio son: (I) mientras que los niveles de fT3 y fT4 fueron normales en la retirada temprana, fueron más bajos en la retirada tardía que los de los controles y pacientes en la retirada temprana, (ii) en pacientes de alta agresión, en pacientes de inicio temprano y en pacientes con antecedentes familiares negativos, los niveles de fT3 y fT4 en la retirada tardía fueron más bajos en comparación con los de los controles y pacientes en retiro anticipado.,
la disminución de las hormonas tiroideas podría ser el resultado del daño a la glándula tiroides o de alteraciones en el eje HPT a nivel pituitario causadas por la ingesta crónica de alcohol. Un estudio ecográfico ha mostrado una reducción significativa del volumen de la glándula tiroides en pacientes dependientes del alcohol (Hegedüs, 1984). Un estudio de autopsia post mortem ha encontrado disminución del volumen tiroideo en los alcohólicos, y este daño se asoció con la duración de la ingesta excesiva de alcohol y dependiente de la dosis (Hegedüs et al., 1988). Estos estudios sugieren que el alcohol puede tener un efecto tóxico directo en la glándula tiroides., Además, hay algunos estudios que reportan disfunción tiroidea en la abstinencia tardía (20 días) (Sudha et al., 1995), como lo hizo nuestro estudio, y durante la abstinencia a largo plazo (media de 5,8 ± 1,1 años) (Loosen et al., 1983).
con respecto a la posible alteración alcohólica del eje HPT a nivel hipofisario o hipotálamo, algunos autores sugieren que el consumo crónico de alcohol puede causar un aumento de la TRH que podría dar lugar a la regulación a la baja de los receptores hipofisarios de TRH y, a su vez, a una reducción de la respuesta de TSH a la TRH y a una disminución del nivel de hormona tiroidea (Zoeller et al., 1996; Hermann et al.,, 2002).
la pregunta crítica en el presente estudio es por qué las hormonas tiroideas son normales en la retirada temprana (primer día). Varios estudios previos también han reportado niveles normales de hormona tiroidea libre en la abstinencia aguda (Geurts et al., 1981; Pienaar et al., 1995; Heinz et al., 1996). La causa de los niveles hormonales normales en la retirada temprana puede ser la hiperactividad norepinefrinérgica transitoria durante la retirada aguda, ya que la hiperactividad de la norepinefrina lleva a las hormonas tiroideas a aumentar (Linnoila et al., 1987; Turakulov y Burikhanov, 1993)., Por lo tanto, las hormonas tiroideas podrían aumentar temporalmente a niveles normales, debido al aumento de la actividad norepinefrinérgica durante la retirada temprana, y disminuir de nuevo en la retirada tardía. De hecho, algunos estudios han encontrado disminución de las hormonas tiroideas durante el consumo activo de alcohol en ratas (Mason et al., 1988; Rasmussen, 2003). Sin embargo, no podemos afirmar esta explicación solo a partir de nuestros resultados, porque no medimos los niveles hormonales durante el consumo activo de alcohol.,
otra explicación para la reducción de las hormonas tiroideas durante la abstinencia tardía del alcohol es que la disminución subclínica de las hormonas tiroideas puede ser un marcador de la dependencia del alcohol, es decir, podría existir antes del consumo activo de alcohol. Loosen et al. (1983) han encontrado valores de tiroides disminuidos incluso años después de dejar el alcohol. Algunos estudios han encontrado que la respuesta anormal de TSH en la prueba de TRH continúa incluso algunos años después de dejar el alcohol (Marchesi et al., 1992; Loosen et al., 1983). Asimismo, Casacchia et al. (1985) (abstinente de alcohol > 20 días), Pienaar et al., (1995) (abstinencia durante 5-8 semanas) y Muller et al. (1989) (después de varias semanas de sobriedad) han mostrado una respuesta de TSH embotada a la TRH en comparación con la de los controles sanos.
en oposición a los hallazgos anteriores, hay hallazgos que sugieren que la reducción del nivel de hormona tiroidea en los alcohólicos es un marcador de estado limitado a la abstinencia aguda, en lugar de un rasgo. Los niveles de hormona tiroidea fueron más bajos en la abstinencia aguda y volvieron a la normalidad en la abstinencia tardía en algunos estudios (Geurts et al., 1981; Baumgartner et al., 1994; Heinz et al., 1996)., En otros estudios, la respuesta de TSH embotada a la TRH se ha encontrado en la abstinencia aguda y desapareció durante la primera semana de abstinencia (Valimaki et al., 1984) o después de >2 años de abstinencia (Pienaar et al., 1995). Las causas de las diferencias entre nuestro hallazgo y estos hallazgos de la literatura podrían ser que las poblaciones de pacientes de estos estudios tenían menos gravedad de alcoholismo que nuestra población de pacientes.
agresión
el otro resultado importante de nuestro estudio es que los niveles de fT3 y fT4 en la retirada tardía fueron más bajos en los pacientes con alta agresión que en los hombres sanos., Parece que la disminución de los niveles de hormona tiroidea podría ser una característica persistente, especialmente en alcohólicos altamente agresivos.
Similar a los pacientes Tipo II de Cloninger, (Cloninger et al., 1981) los pacientes con alta agresividad probablemente tienen una tendencia a una forma más severa de dependencia del alcohol y a consumir la mayor cantidad de alcohol. Por lo tanto, la disfunción tiroidea en pacientes altamente agresivos puede ser el resultado de mayores cantidades de alcohol consumido. De hecho, se ha demostrado que la disfunción tiroidea en los alcohólicos es dependiente de la dosis (Hegedüs et al.,, 1988), y los pacientes con alcoholismo tipo II tienen más alteraciones en el estado de la hormona tiroidea que los dependientes del alcohol puro (Stalenheim et al., 1998). Además, encontramos que hubo una correlación positiva entre la gravedad del alcoholismo y la agresión, y el nivel sérico de fT3 se redujo a medida que aumentaba la gravedad del alcoholismo y la agresión. Estos hallazgos apoyan la idea de que la intensidad de la dependencia del alcohol es mayor en los alcohólicos agresivos y que la hipofunción tiroidea puede ser una secuela del consumo excesivo de alcohol.,
por otro lado, puede ser que la disminución de la hormona tiroidea esté relacionada con la agresión en sí en lugar del alcohol. Lavender et al. (1987) mostraron que los niños delincuentes tienen niveles séricos de T3 significativamente más altos que los escolares normales. En un estudio de seguimiento a largo plazo, los niveles séricos de T3 se han encontrado significativamente asociados con la criminalidad (Alm et al., 1996). Se han notificado niveles altos de fT3 en pacientes jóvenes con trastorno de conducta (Dimitrieva et al., 2001). Estos estudios parecen demostrar que el aumento, en lugar de la disminución, de las hormonas tiroideas puede estar asociado con la agresión., Sin embargo, Stalenheim et al. (1998, 2004) encontraron que los niveles séricos altos de T3 y bajos de T4 estaban relacionados con la criminalidad, la Psicopatía y el comportamiento antisocial. Por lo tanto, es difícil defender que la disminución de la hormona tiroidea está relacionada con la agresión de nuestros datos.
edad de inicio
Similar a los pacientes con alta agresión, encontramos que los pacientes con inicio más temprano de alcoholismo tenían niveles bajos de hormona tiroidea libre en la abstinencia tardía. Puede ser el resultado del efecto tóxico de larga duración del consumo de alcohol en la glándula tiroides., En consecuencia, también encontramos que el nivel sérico de fT3 se redujo a medida que aumentaba la duración del consumo de alcohol. Los alcohólicos con una larga duración de la enfermedad muestran mayor fibrosis en la glándula tiroides que los pacientes con una historia corta (Hegedüs et al., 1988). Sellman y Joyce (1992) encontraron que los pacientes con respuesta de TSH embotada a la TRH tenían más probabilidades de haber tenido un inicio más temprano de alcoholismo y de haber tenido remisiones alcohólicas más cortas en el pasado., Parecería que la larga duración de la ingesta de alcohol y/o el inicio temprano del alcoholismo están relacionados con la disfunción de la tiroides en lugar de la corta duración de la ingesta de alcohol y/o el inicio tardío del alcoholismo.
antecedentes familiares
poco se sabe sobre cómo los antecedentes familiares de alcoholismo influyen en las funciones tiroideas en alcohólicos o personas sanas. En nuestro estudio, el grupo con antecedentes familiares negativos presentó niveles séricos de fT3 y fT4 más bajos en la retirada tardía en comparación con los controles. En el grupo con antecedentes familiares positivos, solo el nivel sérico de fT3 en la retirada tardía fue menor que el de los controles., Parece que la hipofunción de la tiroides es más evidente en los pacientes con antecedentes familiares negativos en el presente estudio. Estudios previos han reportado un resultado controvertido tal que los hombres jóvenes con antecedentes familiares positivos no diferían del grupo con antecedentes familiares negativos en sus niveles basales de hormonas tiroideas (Garbutt et al., 1995), y la respuesta embotada a la TSH no se asoció con antecedentes familiares de alcoholismo en hombres alcohólicos que habían estado en abstinencia durante al menos 4 semanas (Sellman y Joyce, 1992). Pienaar et al., (1995) reportaron que los alcohólicos en abstinencia por 5-8 semanas con antecedentes familiares de alcoholismo tenían niveles de respuesta de TSH significativamente más bajos que aquellos sin antecedentes familiares. Nuestro hallazgo de que el grupo con antecedentes familiares negativos tenía niveles séricos de tiroides más bajos no es consistente con los hallazgos de la literatura.
efecto de las benzodiacepinas. Nuestro hallazgo de que las hormonas tiroideas en la abstinencia tardía fueron bajas podría deberse al tratamiento con benzodiazepinas. Balon et al. (1991) informaron que el tratamiento con diazepam condujo a una disminución de T4 en pacientes con trastorno de pánico., Los niveles plasmáticos de T3 y T4 fueron bajos en ratas macho tratadas con clobazam, 1,5-benzodiazepina (Miyawaki et al., 2003). Sin embargo, se encontró que el tratamiento crónico con alprazolam causó un aumento en el nivel de T3 en hámsters (Ottoweller et al., 1989). Por lo tanto, no está claro si las benzodiacepinas reducen las hormonas tiroideas. Además, en el momento de la retirada tardía en nuestro estudio, los pacientes no habían recibido diazepam durante al menos 1 semana.
Existen algunas limitaciones de este estudio. En primer lugar, el pequeño tamaño de los subgrupos puede haber dado lugar a algunos errores estadísticos de tipo II., En segundo lugar, si hubiéramos llevado a cabo pruebas dinámicas como la respuesta de TSH a la TRH en lugar de O además de las mediciones basales, habríamos medido la actividad del eje HPT con mayor precisión. Finalmente, podríamos haber medido las hormonas durante el consumo activo de alcohol también y durante un período de abstinencia más largo.
En conclusión, el consumo crónico de alcohol puede causar disfunción tiroidea a largo plazo. Esto puede manifestarse como un hipotiroidismo subclínico en entornos clínicos y puede estar relacionado con la gravedad y la duración del alcoholismo, los antecedentes familiares y la tendencia a la agresión del paciente., Aunque la disminución de los niveles de hormona tiroidea parece ser el resultado del efecto persistente del consumo crónico de alcohol en la glándula tiroides, no se puede ignorar la posibilidad de que también pueda ser un marcador de Rasgo de propensión al alcoholismo. Se necesitan más investigaciones para determinar los mecanismos responsables de la disfunción tiroidea en el alcoholismo.