deficiencia congénita de factores de coagulación dependientes de la vitamina K Tipo 1: un trastorno hemorrágico raro

resumen

La deficiencia combinada de factores de coagulación dependientes de la vitamina K suele ser un problema clínico adquirido, a menudo resultante de enfermedad hepática, malabsorción o sobredosis de warfarina. Sin embargo, una forma hereditaria de la enfermedad es muy rara., Aquí reportamos una niña de 4 meses que presentó una historia de 2 semanas de múltiples moretones y una historia de 1 día de hinchazón del muslo derecho después de recibir su vacuna de 4to mes. Las investigaciones de laboratorio mostraron anemia (Hb 6.0 g / dL) con TP y TTPA extremadamente prolongados. El análisis del Factor reveló deficiencia de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K II, VII, IX, X, así como de la proteína C y la proteína S. la secuenciación del exoma completo detectó una nueva mutación homocigótica (C. 44-5T> a P.(?,)) en el gen γ-glutamil carboxilasa (GGCX) responsable de la deficiencia autosómica recesiva de factores de coagulación dependientes de la vitamina K tipo 1.

© 2020 el autor(es) publicado por S. Karger AG, Basel

Introducción

La deficiencia hereditaria de factores de coagulación dependientes de la vitamina K (VKCFD) es un trastorno hemorrágico congénito raro que resulta en una disminución variable de los niveles de factores de coagulación II, VII, IX y X, así como anticoagulantes naturales proteína C, proteína S y proteína Z ., La manifestación hemorrágica varía de leve a grave con inicio en el período neonatal en casos graves . Los moretones fáciles son una presentación común; sin embargo, los síntomas de sangrado pueden ser potencialmente mortales. Puede ocurrir espontáneamente, con traumatismos menores o en un entorno quirúrgico. Se ha informado de sangrado del cordón umbilical, mientras que la hemartrosis rara vez se describe . El sangrado mucocutáneo, como el sangrado gastrointestinal, también puede aparecer después de la terapia antibiótica, debido a la disminución de la producción de vitamina K por las bacterias intestinales., VKCFD a veces puede causar hemorragia intracraneal fatal en las primeras semanas de vida, que es similar a la enfermedad hemorrágica de los recién nacidos que resulta de la deficiencia adquirida de vitamina K.

a menudo se presenta una gama de síntomas no homeostáticos, incluidas anomalías esqueléticas y del desarrollo que se asemejan a las observadas en la embriopatía con warfarina . Incluye punteado de las epífisis de los huesos largos, falta de falanges distales de los dedos e hipoplasia nasal ., Se ha notificado Osteoporosis sin los marcadores circulantes séricos clásicos de reordenamiento óseo y trastornos similares al pseudoxantoma elástico .

el VKCFD es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en los genes de la γ-glutamil carboxilasa o del complejo de vitamina K2,3-epóxido reductasa . Estas dos proteínas son necesarias para la γ-carboxilación, una modificación post-sintética que permite a las proteínas de coagulación mostrar su función adecuada . Las anomalías esqueléticas y del desarrollo observadas en VKCFD son el resultado de la γ-carboxilación defectuosa de un número de proteínas no hemostáticas ., Es importante diferenciar esta afección de otras afecciones, tanto congénitas como adquiridas y es necesario realizar un análisis genotípico para confirmar el diagnóstico. La administración de vitamina K es el pilar de la terapia en VKCFD; sin embargo, durante la cirugía o los episodios hemorrágicos graves, se necesitará suplementación con plasma fresco congelado (FFP). Además, los concentrados de complejos de protrombina y la terapia combinada con FVII activado recombinante y la suplementación de vitamina K pueden constituir opciones de tratamiento alternativas ., Con el diagnóstico precoz y el inicio temprano de la terapia, VKCFD tiene un buen pronóstico con un impacto mínimo en la calidad de vida de los pacientes afectados. Sin embargo, las consecuencias incapacitantes permanentes podrían ocurrir en pacientes gravemente afectados que han sido diagnosticados después de eventos críticos como hemorragia intracraneal .,

Reporte de un caso

Una niña Siria de 4 meses de edad previamente sana fue remitida a nuestro hospital desde el Centro de salud primaria con un historial de 2 semanas de hematomas fáciles en la pared abdominal y las extremidades superiores y un historial de 1 día de hinchazón del muslo derecho después de recibir la vacuna del 4to mes. Nació a las 41 semanas de gestación por parto vaginal normal; peso al nacer: 3.295 kg, Longitud: 48 cm y circunferencia de la cabeza: 35 cm. Los antecedentes prenatales y posnatales no fueron notables. El bebé recibió una inyección de vitamina K después del nacimiento y la prueba de detección del recién nacido fue normal.,

estaba en lactancia materna exclusiva; su crecimiento y desarrollo fueron normales para su edad. Ella es la única hija de Padres primos. No hubo antecedentes familiares de un trastorno hemorrágico similar, enfermedad hepática u otros trastornos hereditarios.

en el examen se encontró: temperatura 38,2 °C, HR 168 / min, RR 42 / min, Pa 98/54 mm Hg y SpO2 95% en aire ambiente. Su peso era de 7.7 kg (92 percentil en el QUE las tablas de crecimiento) y su longitud era de 63 cm (24.8 º percentil en el QUE las tablas de crecimiento). Estaba llorando, parecía incómoda, pálida pero bien perfumada., Tiene rasgos dismórficos craneofaciales sutiles que incluyen calvicie temporal bilateral, una frente prominente, un puente nasal corto y deprimido, narinas pequeñas, un filtro corto y micrognatia. El examen sistémico no fue notable, aparte de una inflamación sensible y tibia mal definida de la cara anterior del muslo derecho asociada con una extensión limitada de la rodilla derecha. Además, presentaba múltiples equimosis en tronco y extremidades superiores.

Las investigaciones iniciales en el Centro de salud primaria mostraron un perfil de coagulación alterado con Hb de 9,6 g / dL., En menos de 24 h, las repetidas investigaciones de laboratorio en nuestro hospital revelaron una caída de Hb a 6,0 g/dL y un empeoramiento de su perfil de coagulación (Tabla 1).

La ecografía del muslo derecho mostró evidencia de edema difuso que cubría el tejido blando subcutáneo, de lo contrario no se observó recolección. Recibió FFP, glóbulos rojos empaquetados y vitamina K intravenosa., She was started on intravenous antibiotics in view of the suspicion of cellulitis of the right thigh.

los exámenes repetidos de laboratorio después de 12 h mostraron mejoría del perfil de coagulación (TP 16,1 s, TTPA 51,7 s) y Hb aumentó a 9,1 g/dL. A partir del día 2, se volvió afebril, la hinchazón del muslo estaba mejorando y la equimosis comenzó a desaparecer.

para descartar causas secundarias de deficiencia de factores de coagulación dependientes de vitamina K, se realizaron pruebas de función hepática, análisis de heces, lipasa pancreática y cloruro en el sudor; todos fueron normales.,

en el día 7, el TP y el TTPA se prolongaron nuevamente (TP 51.0 s, TTPA 65.6 s), se administró una segunda dosis de vitamina K. Tres días después, el TP repetido y el TTPA se prolongaron ligeramente (TP 32,5 s, TTPA 48,4 s), pero se mantuvo estable; por lo tanto, fue dada de alta con vitamina K oral 2 mg cada dos días.

ella ha sido seguida regularmente en nuestra clínica de Hematología Pediátrica, la deficiencia hereditaria combinada de factores de coagulación dependientes de vitamina K fue considerada como una causa subyacente probable. Por lo tanto, fue investigada más a fondo por la secuenciación del exoma completo, que detectó una nueva mutación homocigota (C.,44-5T> A P. (?)) en el gen ggcx responsable de una deficiencia de factores de coagulación autosómicos recesivos dependientes de vitamina K combinada tipo 1. Ambos padres eran heterocigotos para la misma mutación (Tabla 2).

curiosamente, la secuenciación del exoma entero detectó una mutación heterocigota (C. 5191T>a, P.(Ser1731Thr)) en el factor de von Willebrand (VWF) gen responsable de la enfermedad de Von Willebrand autosómica dominante tipo 1., Ambos padres eran heterocigotos para el mismo.

Además, también se detectó una variante patógena homocigota (C. 19g>a P.(Glu7Lys)) en el gen HBB responsable de la enfermedad de la hemoglobina C. Ambos padres eran heterocigotos. Su electroforesis de Hb mostró Hb F 7,5%, Hb A2 3,3% y Hb C 88,7%, compatible con enfermedad homocigótica de Hb C.

además, se realizó un levantamiento esquelético que fue normal excepto el hueso nasal ausente, lo que podría atribuirse a las manifestaciones no hemostáticas asociadas a VKCFD (Fig. 1).

en el seguimiento, ha estado bien, sin manifestación de sangrado y con un perfil de coagulación casi normal a partir de entonces. Su última visita a la clínica fue a la edad de 20 meses; la dosis de vitamina K oral se ha ajustado a 4 mg cada dos días.

discusión/conclusión

La deficiencia combinada de factores de coagulación dependientes de la vitamina K suele ser un problema clínico adquirido., Una forma hereditaria rara de γ-carboxilación defectuosa que resulta en un inicio temprano de sangrado fue descrita por primera vez por McMillan y Roberts en 1966 y posteriormente se ha denominado deficiencia de factores de coagulación dependiente de vitamina K (VKCFD) . Es un trastorno autosómico recesivo muy raro con una baja incidencia (<30 afines en todo el mundo reportados) ., Los estudios bioquímicos y moleculares identificaron dos variantes de este trastorno autosómico recesivo: VKCFD1, que se asocia con mutaciones puntuales en el gen γ-glutamil carboxilasa (GGCX), y VKCFD2, que resulta de mutaciones puntuales en el gen de la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR). La gravedad del sangrado varía de leve a grave .

en nuestro caso, se descartaron las causas adquiridas de VKCFD. La enfermedad hemorrágica de inicio tardío del recién nacido fue poco probable, ya que la paciente recibió vitamina K al nacer. No había antecedentes de ingestión materna de medicamentos, como warfarina o antibióticos., El paciente estaba prosperando bien y no había evidencia de malabsorción.

ante la sospecha de VKCFD heredado, se realizó la secuenciación del exoma completo. Detectó una nueva mutación homocigota (C. 44_5T> a P. (?)) en el gen ggcx responsable de una deficiencia de factores de coagulación autosómicos recesivos dependientes de vitamina K combinada tipo 1. Ambos padres eran heterocigotos.

la secuenciación del exoma completo detectó otra mutación heterocigota (C. 5191t>a, P.(Ser1731Thr)) en el gen VWF responsable de la enfermedad de von Willebrand autosómica dominante tipo 1., Sin embargo, creemos que esto no está relacionado con las manifestaciones hemorrágicas de la paciente, especialmente porque su nivel de factor de von Willebrand es normal y ambos padres portan la misma variante y no tienen ninguna manifestación hemorrágica.

sorprendentemente, la secuenciación del exoma completo también detectó una variante patógena homocigota (C. 19g> a P. (Glu7Lys)) en el gen HBB responsable de la enfermedad de la hemoglobina C. La electroforesis de Hb mostró Hb C de 88,7%., Los pacientes homocigotos para Hb C (HB CC) pueden tener un grado leve de anemia hemolítica; sin embargo, nuestro paciente tiene hemoglobina estable durante todo el seguimiento.

Los pacientes afectados por VKCFD a menudo muestran un patrón variable de síntomas no hemostáticos. Las anomalías esqueléticas y del desarrollo que se asemejan a las observadas en la embriopatía de warfarina son características no hemostáticas llamativas . En nuestro paciente, la encuesta esquelética mostró ausencia de hueso nasal, lo que podría sugerir una manifestación no hemostática de la enfermedad.

en conclusión, la VKCFD combinada hereditaria es un trastorno hemorrágico congénito muy raro., La administración de vitamina K es el pilar de la terapia; sin embargo, la respuesta al tratamiento es extremadamente variable, por lo que el tratamiento debe adaptarse a las necesidades individuales. El pronóstico general es bueno con un diagnóstico precoz y un manejo adecuado. Presentamos este caso para concienciar a los pediatras sobre este raro trastorno hemorrágico congénito y su manejo.

hasta donde sabemos, no hay ningún caso previamente reportado de VKCFD combinado con enfermedad de von Willebrand y enfermedad de hemoglobina C.,

Reconocimiento

agradecemos a los padres de la paciente descrita por permitirnos compartir su información. También nos gustaría expresar nuestro más profundo agradecimiento al Dr. M. K. por su valiosa y constructiva sugerencias en la redacción de este informe del caso. Su disposición a dar su tiempo tan generosamente ha sido muy apreciada.

Declaración de Ética

los padres del paciente dieron su consentimiento informado por escrito para publicar este caso incluyendo la publicación de imágenes.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.,

fuentes de financiación

ninguna.

contribuciones del autor

S. A. A.: escribió el manuscrito.

M. A. R.: supervisó y revisó el manuscrito.

S. M. S.: Ayudó a supervisar el manuscrito.

M. A. A.: ayudó a escribir la parte de discusión del manuscrito.

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