ahora consideraremos las respuestas bioquímicas a una serie de condiciones fisiológicas. Nuestro primer ejemplo es el ciclo de alimentación con hambre, que todos experimentamos en las horas después de una cena y durante el ayuno nocturno. Este ciclo nocturno de alimentación con hambre tiene tres etapas: el estado postabsorbente después de una comida, el ayuno temprano durante la noche y el estado de alimentación después del desayuno., Un objetivo principal de las muchas alteraciones bioquímicas en este período es mantener la homeostasis de la glucosa, es decir, un nivel constante de glucosa en sangre.
el estado bien alimentado, o postabsorbente. Después de consumir y digerir una cena, la glucosa y los aminoácidos se transportan desde el intestino a la sangre. Los lípidos dietéticos son envasados en quilomicrones y transportados a la sangre por el sistema linfático. Esta condición alimentada conduce a la secreción de insulina, que es uno de los dos reguladores más importantes del metabolismo del combustible, el otro regulador es el glucagón., La secreción de la hormona insulina por las células β del páncreas es estimulada por la glucosa y el sistema nervioso parasimpático (figura 30.15). En esencia, la insulina señala el estado alimentado: estimula el almacenamiento de combustibles y la síntesis de proteínas de diversas maneras. Por ejemplo, la insulina inicia cascadas de proteína quinasa—estimula la síntesis de glucógeno tanto en el músculo como en el hígado y suprime la gluconeogénesis por el hígado. La insulina también acelera la glucólisis en el hígado, lo que a su vez aumenta la síntesis de ácidos grasos.,
el hígado ayuda a limitar la cantidad de glucosa en la sangre durante tiempos de abundancia almacenándola como glucógeno para poder liberar glucosa en tiempos de escasez. ¿Cómo se elimina el exceso de glucosa en sangre después de una comida? La insulina acelera la absorción de glucosa en sangre en el hígado por el GLUT2. El nivel de glucosa 6-fosfato en el hígado aumenta porque solo entonces los sitios catalíticos de la glucoquinasa se llenan de glucosa. Recuerde que la glucoquinasa es activa solo cuando los niveles de glucosa en sangre son altos., En consecuencia, el hígado forma glucosa 6-fosfato más rápidamente a medida que aumenta el nivel de glucosa en sangre. El aumento de la glucosa 6-fosfato junto con la acción de la insulina conduce a una acumulación de reservas de glucógeno. Los efectos hormonales sobre la síntesis y el almacenamiento de glucógeno se ven reforzados por una acción directa de la propia glucosa. La fosforilasa a es un sensor de glucosa además de ser la enzima que escinde el glucógeno., Cuando el nivel de glucosa es alto, la Unión de la glucosa a la fosforilasa a hace que la enzima sea susceptible a la acción de una fosfatasa que la convierte en fosforilasa b, que no degrada fácilmente el glucógeno. Por lo tanto, la glucosa alostéricamente cambia el sistema de glucógeno de un modo degradativo a un modo sintético.
el alto nivel de insulina en el estado alimentado también promueve la entrada de glucosa en el músculo y el tejido adiposo. La insulina estimula la síntesis de glucógeno por el músculo, así como por el hígado., La entrada de glucosa en el tejido adiposo proporciona glicerol 3-fosfato para la síntesis de triacilgliceroles. La acción de la insulina también se extiende al metabolismo de aminoácidos y proteínas. La insulina promueve la absorción de aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina) por el músculo. De hecho, la insulina tiene un efecto estimulante general sobre la síntesis de proteínas, lo que favorece la acumulación de proteínas musculares. Además, inhibe la degradación intracelular de las proteínas.
el estado de ayuno temprano., El nivel de glucosa en sangre comienza a caer varias horas después de una comida, lo que lleva a una disminución en la secreción de insulina y un aumento en la secreción de glucagón; el glucagón es secretado por las células α del páncreas en respuesta a un nivel bajo de azúcar en sangre en estado de ayuno. Así como la insulina indica el estado de alimentación, el glucagón indica el estado de hambre. Sirve para movilizar las reservas de glucógeno cuando no hay ingesta dietética de glucosa. El principal órgano diana del glucagón es el hígado., El glucagón estimula la descomposición del glucógeno e inhibe la síntesis de glucógeno activando la cascada de AMP cíclico que conduce a la fosforilación y activación de la fosforilasa y la inhibición de la glucógeno sintasa (sección 21.5). El glucagón también inhibe la síntesis de ácidos grasos disminuyendo la producción de piruvato y disminuyendo la actividad de la acetil CoA carboxilasa manteniéndola en un estado no fosforilado. Además, el glucagón estimula la gluconeogénesis en el hígado y bloquea la glucólisis al reducir el nivel de F-2,6-BP.,
todas las acciones conocidas del glucagón están mediadas por proteínas quinasas que son activadas por AMP cíclico. La activación de la cascada de AMP cíclico resulta en un mayor nivel de actividad de fosforilasa a y un menor nivel de actividad de glucógeno sintasa A. El efecto del glucagón en esta cascada se ve reforzado por la Unión disminuida de la glucosa a la fosforilasa a, lo que hace que la enzima sea menos susceptible a la acción hidrolítica de la fosfatasa. En cambio, la fosfatasa permanece unida a la fosforilasa a, por lo que la sintasa permanece en la forma fosforilada in-activa., En consecuencia, hay una rápida movilización de glucógeno.
la gran cantidad de glucosa formada por la hidrólisis de glucosa 6-fosfato derivada del glucógeno se libera del hígado a la sangre. La entrada de glucosa en el músculo y el tejido adiposo disminuye en respuesta a un nivel bajo de insulina. La utilización disminuida de la glucosa por el músculo y el tejido adiposo también contribuye al mantenimiento del nivel de la glucosa. El resultado neto de estas acciones del glucagón es aumentar notablemente la liberación de glucosa por el hígado.,
tanto el músculo como el hígado usan ácidos grasos como combustible cuando el nivel de glucosa en sangre cae. Por lo tanto, el nivel de glucosa en sangre se mantiene en o por encima de 80 mg/dl por tres factores principales: (1) la movilización de glucógeno y la liberación de glucosa por el hígado, (2) la liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo, y (3) el cambio en el combustible utilizado de glucosa a ácidos grasos por el músculo y el hígado.
¿Cuál es el resultado del agotamiento de las reservas de glucógeno del hígado?, La gluconeogénesis a partir de lactato y alanina continúa, pero este proceso simplemente reemplaza la glucosa que ya había sido convertida en lactato y alanina por los tejidos periféricos. Además, el cerebro oxida la glucosa completamente a CO2 y H2O. por lo tanto, para que la síntesis neta de glucosa ocurra, se requiere otra fuente de carbonos. El glicerol liberado del tejido adiposo en la lipólisis proporciona algunos de los carbonos, con los carbonos restantes procedentes de la hidrólisis de las proteínas musculares.
el estado refed. ¿Cuáles son las respuestas bioquímicas a un desayuno abundante?, La grasa se procesa exactamente como se procesa en el estado normal de alimentación. Sin embargo, este no es el caso de la glucosa. El hígado no absorbe inicialmente la glucosa de la sangre, sino que la deja para los tejidos periféricos. Además, el hígado permanece en un modo gluconeogénico. Ahora, sin embargo, la glucosa recién sintetizada se utiliza para reponer las reservas de glucógeno del hígado. A medida que los niveles de glucosa en sangre continúan aumentando, el hígado completa la reposición de sus reservas de glucógeno y comienza a procesar el exceso de glucosa restante para la síntesis de ácidos grasos.
30.3.1., Las adaptaciones metabólicas en la inanición prolongada minimizan la degradación de las proteínas
¿cuáles son las adaptaciones si el ayuno se prolonga hasta el punto de inanición? Un hombre típico bien alimentado de 70 kg tiene reservas de combustible por un total de aproximadamente 161.000 kcal (670.000 kJ; véase el cuadro 30.1). La necesidad de energía para un período de 24 horas oscila entre aproximadamente 1600 kcal (6700 kJ) y 6000 kcal (25,000 kJ), dependiendo del alcance de la actividad. Por lo tanto, los combustibles almacenados son suficientes para satisfacer las necesidades calóricas en el hambre durante 1 a 3 meses. Sin embargo, las reservas de carbohidratos se agotan en solo un día.,
incluso en condiciones de inanición, el nivel de glucosa en sangre debe mantenerse por encima de 2,2 mM (40 mg/dl). La primera prioridad del metabolismo en la inanición es proporcionar suficiente glucosa al cerebro y otros tejidos (como los glóbulos rojos) que dependen absolutamente de este combustible. Sin embargo, los precursores de la glucosa no son abundantes. La mayor parte de la energía se almacena en las mitades de acilo graso de los triacilgliceroles. Recordemos que los ácidos grasos no se pueden convertir en glucosa, porque acetil CoA no se puede transformar en piruvato (sección 22.3.7)., El componente glicerol del triacilglicerol se puede convertir en glucosa, pero solo se dispone de una cantidad limitada. La única otra fuente potencial de glucosa aminoácidos derivados de la descomposición de las proteínas. Sin embargo, las proteínas no se almacenan, por lo que cualquier descomposición requerirá una pérdida de función. Por lo tanto, la segunda prioridad del metabolismo en la inanición es preservar la proteína, lo que se logra cambiando el combustible que se usa de glucosa a ácidos grasos y cuerpos cetónicos (figura 30.16).
figura 30.16
elección de combustible durante la inanición., Los niveles plasmáticos de ácidos grasos y cuerpos cetónicos aumentan en inanición, mientras que el de glucosa disminuye.
los cambios metabólicos en el primer día de inanición son como aquellos después de un ayuno nocturno. El bajo nivel de azúcar en sangre conduce a una disminución de la secreción de insulina y un aumento de la secreción de glucagón. Los procesos metabólicos dominantes son la movilización de triacilgliceroles en el tejido adiposo y la gluconeogénesis por el hígado. El hígado obtiene energía para sus propias necesidades oxidando los ácidos grasos liberados del tejido adiposo., En consecuencia, las concentraciones de acetil CoA y citrato aumentan, lo que desactiva la glucólisis. La absorción de glucosa por el músculo está notablemente disminuida debido al bajo nivel de insulina, mientras que los ácidos grasos entran libremente. En consecuencia, el músculo cambia casi por completo de glucosa a ácidos grasos como combustible. La β-oxidación de los ácidos grasos por el músculo detiene la conversión del piruvato en acetil CoA, porque acetil CoA estimula la fosforilación del complejo piruvato deshidrogenasa, lo que lo hace inactivo (sección 17.2.1)., Por lo tanto, el piruvato, El lactato y la alanina se exportan al hígado para su conversión en glucosa. El glicerol derivado de la escisión de triacilgliceroles es otra materia prima para la síntesis de glucosa por el hígado.
la proteólisis también proporciona esqueletos de carbono para la gluconeogénesis. Durante la inanición, las proteínas degradadas no se reponen y sirven como fuentes de carbono para la síntesis de glucosa. Las fuentes iniciales de proteínas son aquellas que se transfieren rápidamente, como las proteínas del epitelio intestinal y las secreciones del páncreas., La proteólisis de la proteína muscular proporciona algunos de los tres precursores de carbono de la glucosa. Sin embargo, la supervivencia para la mayoría de los animales depende de poder moverse rápidamente, lo que requiere una gran masa muscular, por lo que la pérdida muscular debe minimizarse.
¿Cómo se reduce la pérdida de músculo? Después de aproximadamente 3 días de inanición, el hígado forma grandes cantidades de acetoacetato y D-3-hidroxibutirato (cuerpos cetónicos; figura 30.17). Su síntesis a partir de acetil CoA aumenta notablemente porque el ciclo del ácido cítrico es incapaz de oxidar todas las unidades de acetil generadas por la degradación de los ácidos grasos., La gluconeogénesis agota el suministro de oxaloacetato, que es esencial para la entrada de acetil CoA en el ciclo del ácido cítrico. En consecuencia, el hígado produce grandes cantidades de cuerpos cetónicos, que se liberan en la sangre. En este momento, el cerebro comienza a consumir cantidades apreciables de acetoacetato en lugar de glucosa. Después de 3 días de inanición, alrededor de un tercio de las necesidades energéticas del cerebro son satisfechas por cuerpos cetónicos (tabla 30.2). El corazón también utiliza cuerpos cetónicos como combustible.
Figura 30.17
la Síntesis de Cuerpos Cetónicos por el Hígado.,
Tabla 30.2
el metabolismo energético de la inanición.
después de varias semanas de inanición, los cuerpos cetónicos se convierten en el principal combustible del cerebro. El acetoacetato se activa mediante la transferencia de CoA de succinil CoA para dar acetoacetil CoA (figura 30.18). La escisión por la tiolasa produce dos moléculas de acetil CoA, que entran en el ciclo del ácido cítrico. En esencia, los cuerpos cetónicos son equivalentes de los ácidos grasos que pueden pasar a través de la barrera hematoencefálica., Solo se necesitan 40 g de glucosa por día para el cerebro, en comparación con aproximadamente 120 g en el primer día de inanición. La conversión efectiva de ácidos grasos en cuerpos cetónicos por el hígado y su uso por el cerebro disminuye notablemente la necesidad de glucosa. Por lo tanto, se degrada menos músculo que en los primeros días de inanición. La descomposición de 20 g de músculo al día en comparación con 75 g Al principio de la inanición es más importante para la supervivencia. El tiempo de supervivencia de una persona está determinado principalmente por el tamaño del depósito de triacilglicerol.
Figura 30.,18
entrada de cuerpos cetónicos en el ciclo del ácido cítrico.
¿Qué sucede después del agotamiento de las reservas de triacilglicerol? La única fuente de combustible que queda son las proteínas. La degradación de las proteínas se acelera, y la muerte resulta inevitablemente de una pérdida de la función cardíaca, hepática o renal.
30.3.2., Los trastornos metabólicos en la Diabetes son el resultado de la insuficiencia relativa de insulina y el exceso de glucagón
ahora consideramos la diabetes mellitus, una enfermedad compleja caracterizada por un uso de combustible extremadamente anormal: la glucosa es sobre producida por el hígado y subutilizada por otros órganos. La incidencia de la diabetes mellitus (generalmente conocida simplemente como diabetes) es de aproximadamente el 5% de la población. De hecho, la diabetes es la enfermedad metabólica grave más común en el mundo; afecta a cientos de millones., La diabetes tipo I, O diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), es causada por la destrucción autoinmune de las células β que secretan insulina en el páncreas y generalmente comienza antes de los 20 años. El término insulino-dependiente significa que el individuo necesita insulina para vivir. La mayoría de los diabéticos, por el contrario, tienen un nivel normal o incluso más alto de insulina en su sangre, pero son bastante insensibles a la hormona. Esta forma de la enfermedad—conocida como diabetes mellitus tipo II, o no insulino-dependiente (DMNID)-típicamente surge más tarde en la vida que la forma insulino-dependiente.,
Diabetes –
llamado así por la micción excesiva en la enfermedad. Areteo, un médico Capadociano del siglo II D.C., escribió: «el epíteto diabetes ha sido asignado al trastorno, siendo algo así como el paso de agua por un sifón. Caracterizó perceptivamente la diabetes como «un derretimiento de la carne y las extremidades en la orina».»
Mellitus-
Del latín, que significa «endulzado con miel.»Se refiere a la presencia de azúcar en la orina de los pacientes que tienen la enfermedad.,
El Mellitus distingue esta enfermedad de la diabetes insípida, que es causada por la reabsorción renal alterada del agua.
en la diabetes tipo I, la insulina está ausente y, en consecuencia, el glucagón está presente en niveles más altos de lo normal. En esencia, la persona diabética está en modo de inanición bioquímica a pesar de una alta concentración de glucosa en sangre. Debido a que la insulina es deficiente, la entrada de glucosa en las células se ve afectada. El hígado se atasca en un estado gluconeogénico y cetogénico., El nivel excesivo de glucagón en relación con la insulina conduce a una disminución en la cantidad de F-2,6-BP en el hígado. Por lo tanto, se inhibe la glucólisis y se estimula la gluconeogénesis debido a los efectos opuestos de la F-2,6-BP sobre la fosfofructocinasa y la fructosa-1,6-bisfosfatasa (sección 16.4; véanse también las figuras 30.4 y 30.6). La alta relación glucagón / insulina en la diabetes también promueve la degradación del glucógeno. Por lo tanto, una cantidad excesiva de glucosa es producida por el hígado y liberada a la sangre., La glucosa se excreta en la orina (de ahí el nombre mellitus) cuando su concentración en la sangre excede la capacidad reabsortiva de los túbulos renales. El agua acompaña a la glucosa excretada, por lo que un diabético no tratado en la fase aguda de la enfermedad tiene hambre y sed.
debido a que la utilización de carbohidratos se ve afectada, la falta de insulina conduce a la descomposición incontrolada de lípidos y proteínas. Grandes cantidades de acetil CoA son producidas por β-oxidación., Sin embargo, gran parte del acetil CoA no puede entrar en el ciclo del ácido cítrico, porque no hay suficiente oxaloacetato para el paso de condensación. Recordemos que los mamíferos pueden sintetizar oxaloacetato a partir de piruvato, un producto de la glucólisis, pero no a partir de acetil CoA; en cambio, generan cuerpos cetónicos. Una característica sorprendente de la diabetes es el cambio en el uso de combustible de carbohidratos a grasas; la glucosa, más abundante que nunca, es rechazada. En altas concentraciones, los cuerpos cetónicos abruman la capacidad del riñón para mantener el equilibrio ácido-base., El diabético no tratado puede entrar en coma debido a un nivel de pH sanguíneo bajo y deshidratación.
la diabetes tipo II, o no insulinodependiente, representa más del 90% de los casos y generalmente se desarrolla en personas obesas de mediana edad. La causa exacta de la diabetes tipo II aún no se ha dilucidado, aunque parece probable que exista una base genética.
30.3.3. Homeostasis calórica: un medio para regular el peso corporal
en los Estados Unidos, la obesidad se ha convertido en una epidemia, con casi el 20% de los adultos clasificados como obesos., La obesidad se identifica como un factor de riesgo en una serie de condiciones patológicas que incluyen diabetes mellitus, hipertensión y enfermedad cardiovascular. La causa de la obesidad es bastante simple en la gran mayoría de los casos: se consume más comida de la necesaria y el exceso de calorías se almacena en forma de grasa.
aunque la causa proximal de la obesidad es simple, los medios bioquímicos por los cuales se mantiene la homeostasis calórica y el control de la apetita son enormemente complejos, pero dos moléculas de señal importantes son la insulina y la leptina., Una proteína que consta de 146 aminoácidos, la leptina es una hormona secretada por los adipocitos en proporción directa a la masa grasa. La leptina actúa a través de un receptor de membrana (relacionado en estructura y mecanismo de acción con el receptor de la hormona del crecimiento; sección 15.4) en el hipotálamo para generar señales de saciedad. Durante los períodos en que se gasta más energía de la que se ingiere (el estado de hambre), el tejido adiposo pierde masa. Bajo estas condiciones, la secreción de leptina y la insulina disminuye, la utilización de combustible aumenta y se utilizan reservas de energía. Lo contrario es cierto cuando las calorías se consumen en exceso.,
la importancia de la leptina para la obesidad se ilustra dramáticamente en ratones. Los ratones que carecen de leptina son obesos y perderán peso si se les administra leptina. Los ratones que carecen del receptor de leptina son insensibles a la administración de leptina. La evidencia preliminar indica que la leptina y su receptor juegan un papel en la obesidad humana, pero los resultados no son tan claros como en el ratón. La interacción de los genes y sus productos para controlar la homeostasis calórica será un área de investigación emocionante durante algún tiempo.