Cellular Receptors
como se discutió en mayor detalle en el Capítulo 3, el receptor primario para todos los VIH y Siv es CD4, que está presente en la superficie de los linfocitos T CD4+, las células del linaje monocito / macrófago y ciertas otras células (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). La infección de todos estos tipos de células in vitro puede ser bloqueada por algunos anticuerpos monoclonales a CD4, así como una versión soluble de CD4., Además de demostrar la necesidad de CD4 para la infección, estas observaciones sugirieron que podría ser terapéuticamente útil bloquear la interacción de CD4 y gp120. Sin embargo, tales enfoques no han demostrado ser clínicamente útiles (para revisión, ver Eiden y Lifson 1992; Capítulo 12.
además de su papel como receptor principal para el VIH, CD4 es crucial para la generación de respuestas inmunes porque es el ligando natural para las moléculas de clase II del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) (Doyle y Strominger 1987; Gay et al. 1987; Capítulo 12., Cuando una célula presentadora de antígeno muestra antígenos peptídicos procesados en asociación con las moléculas MHC clase II al complejo receptor de células T en el linfocito T CD4+, CD4 sirve como una molécula de adhesión que estabiliza la interacción. La señalización se logra, al menos en parte, a través de moléculas de proteína quinasa unidas al dominio citoplasmático de CD4. Como se discute a continuación (ver mecanismos Inmunopatogénicos de la infección por VIH), la Unión de la gp120 del VIH a CD4 puede ser un componente importante de la patogénesis del VIH-1.
aunque el CD4 humano es esencial para la infección por VIH, no es suficiente., La expresión de CD4 humano en las células de roedores las hace capaces de unirse al virus pero aún no son permisivas para la fusión o infección (Maddon et al. 1986). Además, aunque el VIH puede unirse a CD4 en el cerebro humano y las células de la piel, la fusión entre la envoltura del VIH y la membrana celular no ocurre en estas células, lo que indica la ausencia de un componente de superficie celular esencial para la fusión (Chesebro et al. 1990). Estos datos, junto con la resistencia de ciertas líneas celulares humanas CD4+ a la infección por el VIH-1, sugirieron que los receptores secundarios de la superficie celular eran necesarios para la entrada viral.,
el componente de la célula huésped, o coreceptor, a veces referido como el «receptor de fusión», fue identificado solo recientemente. Como se describe con más detalle en el Capítulo 3, varios receptores de quimiocinas – pequeñas proteínas que sirven como quimioatractantes en la inflamación-también actúan como coreceptores, permitiendo la infección por VIH de prácticamente cualquier célula mamífera o aviar que exprese CD4 humano (Bates 1996; Moore et al. 1997). Los dos coreceptores más importantes son CXCR4 (también llamado fusin o LESTR) (Endres et al. 1996; Feng et al. 1996) y CCR5 (Akhatib et al. 1996; Choe et al. 1996; Deng et al., 1996; Doranz et al. 1996; Dragic et al. 1996). CXCR4 es el receptor de la quimiocina SDF-1 (Bleul et al. 1996; Oberlin et al. 1996), mientras que CCR5 sirve como receptor para las quimiocinas MIP-1 α y β, así como RANTES (Murphy 1996). Como se discute a continuación, los coreceptores no solo proporcionan una función crucial para la entrada viral en las células, sino que también son los principales determinantes del tropismo entre las células CD4+. Las quimiocinas que se unen a estos receptores pueden bloquear la infección por VIH-1 (Cocchi et al. 1995; Bleul et al. 1996; Oberlin et al., 1996), y un defecto en el gen que codifica CCR5 causa resistencia natural a la infección por VIH (Dean et al. 1996; Liu et al. 1996; Paxton et al. 1996; Samson et al. 1996).
Se ha demostrado que varias otras moléculas de la superficie celular funcionan como receptores para el VIH in vitro, aunque su relevancia in vivo está por demostrarse. La porción Fc de inmunoglobulinas o receptores del complemento (FcR) puede facilitar la infección de células del linaje monocito/macrófago por complejos VIH-anticuerpo. El FcR se puede expresar en la superficie de los fibroblastos humanos después de la infección por citomegalovirus (CMV)., Esto permite que estas células sean infectadas por complejos inmunes del VIH (McKeating et al. 1990). Además, en presencia de complemento, la Unión independiente de anticuerpos del VIH opsonizado a los receptores del complemento puede resultar en infección celular (Boyer et al. 1991; Ebenbichler et al. 1991).
la infección de algunos tipos de células CD4 negativas in vitro, como el epitelio colónico, puede estar mediada por galactosil ceramida, como indica la inhibición por anticuerpos monoclonales y otros estudios (Bhat et al. 1991; Manca 1992; Yahi et al. 1992; Fantini et al. 1993)., Cabe señalar que el nivel de replicación del VIH en estas líneas de células CD4 es en general bastante bajo en comparación con las células CD4+ permisivas. Se ha observado Unión mediada por carbohidratos de los residuos de manosa del VIH gp120 al receptor de endocitosis en la superficie de los macrófagos (Larkin et al. 1989). Una lectina de unión a manosa asociada a membrana también ha sido implicada en la infección por VIH independiente de CD4 del tejido placentario humano (Curtis et al. 1992).