la cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor H2 de la histamina a partir del cual se desarrollaron fármacos posteriores. Cimetidina fue la culminación de un proyecto en Smith, Kline & French (SK&F; ahora GlaxoSmithKline) por James W. Black, C. Robin Ganellin, y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina que suprimiría la secreción de ácido estomacal.
en 1964, se sabía que la histamina estimulaba la secreción de ácido estomacal, y también que los antihistamínicos tradicionales no tenían ningún efecto sobre la producción de ácido., A partir de estos hechos, los científicos de SK&F postularon la existencia de dos tipos diferentes de receptores de histamina. Designaron al que actuaba sobre los antihistamínicos tradicionales como H1, y al que actuaba sobre la histamina para estimular la secreción de ácido estomacal como H2.
el equipo de SK&f utilizó un proceso de diseño clásico a partir de la estructura de la histamina. Cientos de compuestos modificados fueron sintetizados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del entonces desconocido receptor H2., El primer avance fue el NA-guanilhistamínico, un antagonista parcial del receptor H2. A partir de esta ventaja, el modelo de receptor se refinó aún más, lo que finalmente condujo al desarrollo de burimamida, un antagonista competitivo específico en el receptor H2. La burimamida es 100 veces más potente que el NA-guanilhistamínico, demostrando su eficacia sobre el receptor H2.
la potencia de burimamida seguía siendo demasiado baja para la administración oral., Y los esfuerzos para mejorar aún más la estructura, basados en la modificación de la estructura en el estómago debido a la constante de disociación ácida del compuesto, llevaron al desarrollo de metiamida. Metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con nefrotoxicidad inaceptable y agranulocitosis. Se propuso que la toxicidad provenía del grupo tiourea, y se investigaron análogos similares de guanidina hasta el descubrimiento de cimetidina, que se convertiría en el primer antagonista H2 clínicamente exitoso.,
ranitidina (nombre de marca común Zantac) fue desarrollado por Glaxo (también ahora GlaxoSmithKline), en un esfuerzo por igualar el éxito de Smith, Kline & francés con cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un proceso racional de diseño de fármacos utilizando el modelo bastante refinado del receptor H2 de histamina y las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR)., Glaxo refinó aún más el modelo reemplazando el anillo imidazol de cimetidina con un anillo Furano con un sustituyente que contiene nitrógeno, y al hacerlo desarrolló ranitidina, que se encontró que tenía un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas a los medicamentos), una acción más duradera y diez veces la actividad de cimetidina.
la ranitidina se introdujo en 1981 y fue el medicamento con receta más vendido del mundo en 1988., Desde entonces, los antagonistas del receptor H2 han sido reemplazados en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones (IBP), siendo el omeprazol el fármaco más vendido durante muchos años.