observaciones en animales
se ha reportado daño cerebral hipoglucémico en muchas especies diferentes, incluyendo ratas, conejos, gatos, perros y monos. En un estudio de ratas no comatosas, se encontró que un solo episodio (75 minutos) de hipoglucemia moderada (glucosa plasmática ~ 1.7–1.9 mM, es decir, 30.9–34.6 mg/dL) causaba muerte celular en subdivisiones de la corteza prefrontal medial (incluidas las regiones preliminar, infralímbica y cingulada), la corteza orbital y la corteza piriforme (Tkacs et al., 2005)., También en esos animales, la hipoglucemia repetida (1 hora, 1-3 veces, glucosa plasmática 1.6–2.8 mM, es decir, 2.91–60 mg/dL) condujo a un aumento del número de células moribundas, particularmente en el núcleo hipotalámico arqueado (Tkacs et al., 2005). Además, se ha demostrado que un episodio hipoglucémico asociado con el EEG isoeléctrico resulta en un daño del SNC más extenso que un episodio que no es lo suficientemente grave como para hacer un trazado isoeléctrico (Auer et al., 1984a, 1985; Haces et al., 2010)., La muerte neuronal inducida por 30 minutos de coma hipoglucémico se puede observar microscópicamente tan pronto como 3 horas después de regresar a la normoglucemia (Ferrand-Drake et al., 1999). Además, la investigación con animales adultos ha demostrado que la gravedad del daño cerebral está positivamente relacionada con la cantidad de insulina inyectada (Weil et al., 1938; Jones y Smith, 1971), y la razón de esto puede ser que la mayor disponibilidad de insulina conduce a una hipoglucemia más prolongada y severa.
el daño cerebral neuronal observado en ratas hipoglucémicas (Weil et al.,, 1938; Winkelman y Moore, 1940; Myers y Khan, 1971; Kalimo et al., 1980; Agardh et al., 1981; Auer et al., 1984a, 1984b, 1989; Kalimo et al., 1985; revisado por Auer, 1986; Auer y Anderson 1996; Ferrand-Drake et al., 1999; Mohseni, 2001) es más obvio y más severo en las capas externas de la corteza (Grayzel, 1934; Brierley et al., 1971; Ferrand-Drake et al., 1999; Suh et al., 2007b)., En cuanto a la gravedad, Morita y colaboradores (2004) estudiaron perros con insulinomas y observaron necrosis neuronal principalmente en las capas superficiales a medias de la corteza cerebral, pero también en las capas profundas en casos graves. Es posible que el daño a las neuronas sea más irreversible en las capas 2 y 3, y es reversible en las capas 4-6 (Auer et al., 1984a). La distribución de la pérdida neuronal varía no solo en diferentes partes del cerebro sino también dentro de la misma región (Auer et al., 1984b, 1989; Yamada et al., 2004; Tkacs et al., 2005)., En la corteza cerebral, por ejemplo, Agardh y sus colegas (1981) encontraron que, después de un EEG isoeléctrico de 30 minutos, las neuronas pequeñas en la capa 3, pero las neuronas grandes en las capas 4 y 5 estaban más involucradas. La distribución de las células dañadas puede ser la misma después de un único episodio hipoglucémico que la que ocurre después de episodios repetidos (Tkacs et al., 2005).
como se mencionó anteriormente, se han observado neuronas moribundas en el cerebro de ratas hipoglucémicas en muchos estudios, pero no en todos (Tkacs et al., 2000, 2005; Yamada et al., 2004; Bree et al., 2009)., Es posible que el resultado de un episodio hipoglucémico en términos de muerte celular varíe debido a diferencias en el diseño experimental. Como ya se ha señalado, tanto el grado como la duración de la hipoglucemia juegan un papel en el destino de las neuronas. Un factor adicional en este contexto puede ser el antecedente de los animales, es decir, si son diabéticos o sanos antes de ser expuestos a hipoglucemia. Bree et al., (2009) observaron que, en comparación con las ratas no diabéticas, las contrapartes diabéticas mostraron una tasa más del doble de muerte celular en la corteza, 2 semanas después de un período de 60 minutos de hipoglucemia, a pesar de concentraciones similares de glucosa en sangre (0.5–0.8 mM, es decir, 9.1–14.6 mg/dL) entre los dos grupos., En comparación, Jiang y colegas (2009) observaron que, a pesar de niveles similares de glucosa plasmática, las concentraciones de glucosa en el cerebro fueron 34% más altas en ratas expuestas a episodios hipoglucémicos recurrentes que en aquellas que experimentaron un solo episodio de este tipo, lo que sugiere que el fondo metabólico de los animales puede influir en la concentración central de glucosa y, por lo tanto, en el resultado neuropatológico de la hipoglucemia.
al igual que en los humanos, el cerebelo y el tronco encefálico en animales experimentales se conservan o solo se dañan ligeramente por hipoglucemia (Finley y Brenner, 1941; Jones y Smith, 1971; Agardh et al.,, 1982; Haces et al., 2010). En la médula espinal de la rata, el daño hipoglucémico de las neuronas del cuerno ventral ha sido observado por algunos investigadores (Winkelman y Moore, 1940; Jones y Smith 1971; Auer et al., 1989; Sima et al. 1989), pero no por otros (Mohseni, 2000). Sin embargo, en monos rhesus se ha encontrado que la médula espinal puede parecer normal a pesar de la torpeza motora y la incapacidad para sentarse y caminar (Myers y Khan, 1971), sugestiva de déficits funcionales o submicroscópicos. Morita et al., (2004) describieron dos perros con un insulinoma que sufrían de ataxia repentina, debilidad muscular, y un animal también exhibió ceguera. El cerebelo parecía normal en uno de los perros, pero mostró necrosis aguda con pérdida de Purkinje y células basket en el otro. En ambos casos, la inmunorreactividad a un marcador funcional de las fibras de Purkinje fue fuertemente disminuida, a pesar de la morfología normal indicada por la tinción de hematoxilina-eosina., También se ha reportado que la hipoglucemia provoca respuestas gliales como hinchazón y proliferación de astrocitos y oligodendrocitos en regiones de daño neuronal (Grayzel, 1934; Weil et al., 1938; Winkelman y Moore, 1940; Finley y Brenner, 1941).
en un estudio de ratas recién nacidas (Ennis et al., 2008), la hipoglucemia inducida por una sola inyección de insulina causó una amplia neurodegeneración en el cerebro. El patrón del daño fue similar al observado en adultos, es decir, la corteza cerebral, el giro dentado (DG) del hipocampo, el cuerpo estriado y el tálamo fueron los más vulnerables., En los neonatos, el desarrollo de la muerte neuronal puede verse más profundamente afectado tanto por la duración de la hipoglucemia (Zhou et al., 2008) y la edad postnatal que por el grado de hipoglucemia. La hipoglucemia aguda inducida por insulina se asocia con una lesión neuronal más extensa en adultos y ratas P28 que en ratas P14, mientras que el cerebro de las ratas p7 puede salvarse durante la hipoglucemia (Ennis et al., 2008).
así, parece que las consecuencias neuropatológicas del daño cerebral hipoglucémico en animales son muy similares a las observadas en humanos.