Væksthormonfrigørende peptider og hjertet: sekretagoger eller kardioprotektorer?

Se artikel af i .ase et al. i dette nummer.

væksthormon (GH) og insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) er multifunktionelle hormoner med potente kardiotrope virkninger ved prænatal og postnatal hjerteudvikling., Dokumentation fra dyreforsøg og kliniske undersøgelser har dokumenteret, at de gavnlige virkninger af GH-IGF-1-aksen på hjertehypertrofi og kontraktile funktion under forhold med GH-mangel, kardiomyopati og iskæmi reperfusion skade . Hos rotter med hjertesvigt på grund af myokardieinfarkt øgede GH og IGF-1 minutvolumen og nedsat systemisk vaskulær resistens ., Mere for nylig, Sussman ‘ s laboratorium har påvist, at hjerte-specifikke overexpression svækkede dilateret kardiomyopati i tropomodulin-overexpressing transgene mus og var forbundet med normalisering af venstre ventrikel (LV) masse, øget myocyte antal og forbedret LV slut diastolisk tryk, dp/dt-og −dp/dt. Et foreløbigt, ukontrolleret klinisk forsøg med syv patienter indikerede, at GH forbedrede myocardial masse og hjerteproduktion og ventrikulært mekanisk arbejde ., En senere dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse med et større antal patienter med kronisk hjertesvigt på grund af dilateret kardiomyopati fandt imidlertid, at rekombinant human GH øgede LV-masse, men ikke havde nogen forbedring i LV-funktion eller klinisk status . Disse modstridende resultater sammen med en rapport om øget sygelighed og dødelighed af høje doser af GH hos kritisk syge patienter har ført til en søgning efter alternative behandlingsmetoder.,

GH-frigørende peptider (GHRP) er en heterogen gruppe af syntetiske peptider, der fungerer som potente GH secretagogues på særlige G-protein-koblede receptorer i hypothalamus og hypofyse. For nylig har myokardiet vist sig at udtrykke funktionelle GHRP-receptorer, der ser ud til at have forskellige bindingsegenskaber sammenlignet med hypofysereceptorerne . Indledende undersøgelser af Locatelli et al. dokumenterede hjertebeskyttende virkninger af GHRP he .apeptid he .arelin i iskæmisk reperfusionsskade i hjerter isoleret fra hypofysektomiserede rotter. Tivesten et al., efterfølgende viste, at en 2-ugers behandling med he .arelin og GH forbedrede slagvolumen og reducerede total perifer resistens hos rotter, der blev udsat for eksperimentelt myokardieinfarkt. I humane forsøg øgede akut behandling med he .arelin LV-ejektionsfraktionen hos normale og GH-mangelfulde personer, men ikke i tilfælde af svær dilateret kardiomyopati . Hos patienter med koronar arterie sygdom, der gennemgår bypass-operation, akut administration af hexarelin, men ikke af rGH eller GH-frigørende hormon, der skyldes en hurtig stigning i LV ejektionsfraktion, cardiac index og cardiac output ., Men selv om disse undersøgelser tyder på, at GH-uafhængige handlinger hexarelin, i nogle tilfælde, virkningerne af hexarelin og eksogene GH var ens, og forholdet mellem hexarelin og serum niveauer af IGF-1 og GH var ikke helt defineret.

i en undersøgelse offentliggjort i dette nummer, Ima .io et al. overbevisende demonstrere, at en 4-ugers behandling med GHRP-6 dæmper LV dysfunktion og dilatation i dilaterede kardiomyopatiske hamstere i koncentrationer, der ikke havde nogen effekt på serum GH og IGF-1 niveauer., Interessant, disse undersøgelser tyder på, at GH og GHRP kan fremkalde forskellige molekylære mekanismer siden GH men ikke GHRP øget vægtykkelse og ekspressionen af atrialt natriuretisk peptid, en markør for hypertrofi. Derfor er det muligt, at GHRP udøver inotropiske reaktioner, men påvirker ikke hypertrofisk vækst. Støtte til dette begreb kommer fra en nylig undersøgelse af .u et al. reportedho rapporterede en positiv inotrop effekt af GHRP er forbundet med induktion af bifasiske Ca2+ transienter i isolerede neonatale og voksne rotte ventrikulære myocytter., På den anden side, evne til GHRP-6 til at forebygge pludselige død i cardiomyopathic hunde udsat for akut myokardie iskæmi var forbundet med øget vægtykkelse i ikke-iskæmiske område . Ikke desto mindre etablerer disse undersøgelser klart en hjertebeskyttende rolle for GHRP uafhængig af dens evne til at fremkalde GH-sekretion.

meget mindre er kendt om de cellulære mekanismer, der transducere disse hjertebeskyttende virkninger af GHRP. Mindst to forskellige receptorer for dette peptid, GHS-R og b-type scavenger receptor CD36, er blevet identificeret i myokardiet ., GHS-R er en G. – koblet receptor forbundet med phospholipase C-aktivering og kan formidle virkningerne af GHRP på hjerte-myocyt Ca2+ transienter. CD36, som binder eksogene GHRP, men ikke den endogene GH secretagogue ghrelin, der er udtrykt i koronarkar og ser ud til at par protein kinase C og L-type Ca2+ kanaler for at øge vasokonstriktion i svar til hexarelin . Øget CD36-ekspression kan også redegøre for de hjertebeskyttende virkninger af HE .arelin efter iskæmi–reperfusion hos hypofysektomiserede rotter ., På den anden side, ghrelin og des-acyl ghrelin, som ikke binder sig til GHS-R, hæmmer hjertets myocyte og endotelceller apoptose via ERK1/2 og PI 3-kinase-afhængige mekanismer . Det er således sandsynligt, at begge receptorundertyper bidrager til HJERTEVIRKNINGERNE af GHRP. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at belyse de cellulære signalveje, der aktiveres af hver receptor og deres nøjagtige rolle i de hjertebeskyttende virkninger af GHRP.