Cellulære Receptorer
Som diskuteret mere indgående i Kapitel 3 de primære receptor for alle HIVs og SIVs er CD4, som er til stede på overfladen af CD4+ T-lymfocytter, celler af monocyt/macrophage slægt, og visse andre celler (Dalgleish et al. 1984; klat almann et al. 1984). Infektion af alle disse celletyper in vitro kan blokeres af nogle monoklonale antistoffer mod CD4 såvel som en opløselig version af CD4., Udover at demonstrere kravet om CD4 for infektion, foreslog disse observationer, at det kunne være terapeutisk nyttigt at blokere interaktionen mellem CD4 og gp120. Sådanne tilgange har imidlertid ikke vist sig at være klinisk nyttige (til gennemgang, se Eiden og Lifson 1992; Kapitel 12.
ud over sin rolle som den vigtigste receptor for HIV, CD4 er afgørende for den generation af immunrespons, fordi det er den naturlige ligand for major histocompatibility complex (MHC) klasse II molekyler (Doyle og Strominger 1987; Gay et al. 1987; Kapitel 12., Når en antigenpræsenterende celle viser forarbejdede peptidantigener i forbindelse med MHC klasse II-molekylerne til T-cellereceptorkomplekset på CD4+ T-lymfocytten, fungerer CD4 som et adhæsionsmolekyle, der stabiliserer interaktionen. Signalering opnås i det mindste delvist gennem proteinkinasemolekyler bundet til det cytoplasmatiske domæne af CD4. Som beskrevet nedenfor (Se Immunopatogene mekanismer for HIV-infektion) kan bindingen af HIV gp120 til CD4 være en vigtig komponent i HIV-1 patogenese.
selvom human CD4 er afgørende for HIV-infektion, er det ikke tilstrækkeligt., Udtryk af human CD4 på gnaverceller gør dem i stand til at binde virus, men stadig ikke permissive til fusion eller infektion (Maddon et al. 1986). Selvom HIV kan binde til CD4 på humane hjerne-og hudceller, forekommer der heller ikke fusion mellem HIV-konvolutten og cellemembranen i disse celler, hvilket indikerer fraværet af en celleoverfladekomponent, der er essentiel til fusion (Chesebro et al. 1990). Disse data, taget sammen med modstanden af visse CD4+ humane cellelinjer mod infektion med HIV-1, antydede, at sekundære celleoverfladereceptorer var nødvendige for viral indrejse.,
værtscellekomponenten eller coreceptoren, undertiden benævnt “fusionsreceptoren”, blev først identificeret for nylig. Som beskrevet mere detaljeret i kapitel 3 fungerer flere receptorer for kemokiner-små proteiner, der tjener som kemoattraktanter ved betændelse—også som coreceptorer, hvilket tillader HIV-infektion af stort set enhver pattedyrs-eller fuglecelle, der udtrykker menneskelig CD4 (Bates 1996; Moore et al. 1997). De to vigtigste coreceptorer er C .cr4 (også kaldet fusin eller LESTR) (Endres et al. 1996; Feng et al. 1996) og CCR5 (Akhatib et al. 1996; Choe et al. 1996; Deng et al., 1996; Doran al et al. 1996; Dragic et al. 1996). C .cr4 er receptoren for kemokin SDF-1 (Bleul et al. 1996; Oberlin et al. 1996), mens CCR5 tjener som receptor for kemokinerne MIP-1 α Og β såvel som RANTES (Murphy 1996). Som diskuteret nedenfor giver ikke kun coreceptorerne en afgørende funktion for viral indtræden i celler, men de er også de vigtigste determinanter for tropisme blandt CD4+ – celler. Kemokinerne, der binder til disse receptorer, kan blokere HIV-1-infektion (Cocchi et al. 1995; Bleul et al. 1996; Oberlin et al., 1996), og en defekt i genet, der koder for CCR5, forårsager naturlig resistens over for HIV-infektion (Dean et al . 1996; Liu et al. 1996; Pa ;ton et al. 1996; Samson et al. 1996).flere andre celleoverflademolekyler har vist sig at fungere som receptorer for HIV in vitro, selvom deres relevans in vivo stadig skal påvises. FC-delen af immunoglobuliner eller komplementreceptorer (FCR) kan lette infektion af celler i monocyt/makrofaglinien med HIV-antistofkomplekser. FcR kan udtrykkes på overfladen af humane fibroblaster efter infektion med cytomegalovirus (CMV)., Dette gør det muligt for disse celler at blive inficeret af HIV-immunkomplekser (McKeating et al. 1990). Derudover kan antistofafhængig binding af opsoniseret HIV til komplementreceptorer i nærvær af komplement resultere i celleinfektion (Boyer et al. 1991; Ebenbichler et al. 1991).
infektion af nogle CD4-negative celletyper in vitro, såsom colonepitel, kan medieres af galactosylceramid som indikeret ved hæmning af monoklonale antistoffer og andre undersøgelser (Bhat et al. 1991; Manca 1992; Yahi et al. 1992; Fantini et al. 1993)., Det skal påpeges, at niveauet af HIV– replikation i disse CD4-cellelinjer generelt er ret lavt sammenlignet med tilladte CD4+ – celler. Der er observeret kulhydratmedieret binding af mannoseresterne af HIV gp120 til endocytosereceptoren på overfladen af makrofager (Larkin et al. 1989). En membran-associeret mannosebindende lectin er også blevet impliceret i CD4-uafhængig HIV-infektion af humant placentavæv (Curtis et al. 1992).