Byzantinske Kejser Leo III, der søgte at indføre ikonoklastiske doktriner i vest
Spændinger mellem Gregory og hoffet begyndte omkring 722, da kejser Leo III forsøgte at hæve skatterne på de pavelige patrimonies i Italien, dræning af Pavedømmet ‘ s monetære reserver. Leo krævede denne indtægt til at betale for den igangværende arabiske krig, mens Gregory havde brug for det til at levere lokale fødevarer til byen Rom, derved aflaste Rom på sin afhængighed af langdistanceforsyningen af korn., Resultatet blev, gennem at nægte at betale den ekstra skat, Gregory tilskyndes til den Romerske befolkning til at drive den kejserlige guvernør i Rom fra byen, og Leo var i stand til at gennemtvinge sin vilje på Rom, som Lombard pres holdt exarch af Ravenna fra fielding en hær for at bringe paven til hæl.
men i 725, muligvis på kejserens anmodning, opfordrede Marinus, der var blevet sendt fra Konstantinopel for at regere Hertugdømmet rom, en sammensværgelse for at myrde paven., Involverer en hertug ved navn Basil, Chartoularios Jordanes, og en underdeacon ved navn Lurion, afgang af Marinus standsede plottet, kun for at se det genoptage med ankomsten af den nye e .arch, Paul. Imidlertid blev plottet afdækket, og sammensætterne blev dræbt.
derefter udstedte Leo i 726 en ikonoklast-edikt, der fordømte besiddelse af ethvert ikon for de hellige. Selv om Leo gjort noget skridt til at håndhæve denne edikt i Vesten ud over at have det læst i Rom og Ravenna, Gregory straks afvist edikt., Efter at have hørt dette, Eksarkatet af Ravenna steg i oprør mod den kejserlige pålæggelse af ikonoklasme. Ravennas hære og hertugdømmet Pentapolis mutinied, fordømmer både e .arch Paul og Leo III, og væltede de officerer, der forblev loyale. Paul samledes de loyalistiske styrker og forsøgte at genoprette orden, men blev dræbt. Hærene diskuterede at vælge deres egen kejser og marchere mod Konstantinopel, men blev afskrækket af pave Gregor fra at handle mod Leo., På samme tid, selv beskrevet “duke” Exhilaratus og hans søn Hadrian oprør i Napoli, holdt med kejseren og marcherede mod Rom for at dræbe Gregory, men blev væltet af folket og dræbt.
i 727 indkaldte Gregory en synode for at fordømme ikonoklasma. Ifølge græske kilder, hovedsagelig Theophanes, var det på dette tidspunkt, at Gregory ekskommunicerede Leo. Ingen vestlig kilde, især Liber pontificalis, bekræfter imidlertid denne handling af Gregory. Han sendte derefter to breve til Leo, nægte den kejserlige ret til at blande sig i spørgsmål om doktrin., Han skrev:
“Du siger: ‘Vi tilbeder sten og vægge og brædder.’Men det er ikke sådan, O kejser; men de tjener os til Ihukommelse og opmuntring, løfter vores langsomme ånder opad, af dem, hvis navne billederne bærer, og hvis repræsentationer de er. Og vi tilbeder dem ikke som Gud, som du hævder, Gud forbyde!… Selv de små børn håner på dig., Gå ind i en af deres skoler, sig, at du er billedernes fjende, og straks kaster de deres små tabletter på dit hoved, og hvad du har undladt at lære af de kloge, kan du hente fra de tåbelige… I kraft af den magt, der er kommet ned til os fra St. Peter, Apostlenes Prins, vi kan påføre dig en straf, men da du har påberåbt en på dig selv, har det, du og de rådgivere, du har valgt… endskønt du har en Ypperstepræst, vor Broder Germanus, som du burde have taget i dine råd som Fader og lærer. . . ., Kirkens dogmer er ikke et spørgsmål for kejseren, men for biskopperne.”
i 728 sendte Leo til Italien en ny e .arch, Eutychius, for at forsøge at hente situationen. Eutychius sendte en udsending til Rom med instruktioner om at dræbe Gregory og den øverste adel i byen, men plottet blev afdækket og folieret. Dernæst forsøgte han at vende Lombard-kongen og hertugerne mod paven, men de bevarede deres ambivalente holdning og begik ikke den ene eller den anden måde., Samme år skrev Gregory til patriark Germanus I fra Konstantinopel, giver patriarken sin støtte, og da Germanus abdicerede, Gregory nægtede at anerkende den nye patriark, Anastasius, heller ikke ikonoklastafgørelser fra et råd indkaldt af Leo.
i 729 lykkedes det Eutychius endelig at skabe en alliance med Lombard-kongen, Liutprand, og begge blev enige om at hjælpe den anden med at håndtere deres oprørske emner. Efter at de havde undertvunget hertugerne Spoleto og Benevento og bragt dem under Liutprands myndighed, vendte de sig til Rom med det formål at bringe Gregory til heel., Men uden for Rom formåede Gregory at bryde alliancen mod ham, med Liutprand tilbage til Pavia. Efter dette, Eutychius nået en urolig våbenhvile med Gregory, og paven til gengæld smedet en midlertidig våbenhvile mellem langobarderne og by .antinerne. Uanset, Gregory var stadig en hengiven og energisk forsvarer af imperiet. Dette blev demonstreret i 730, da der opstod en anden troner, Tiberius Petasius, der rejste et oprør i Toscana. Han blev besejret af e .arken Eutychius, som modtog stabil støtte fra Pave Gregory.,Gregory døde den 11. februar 731 og blev begravet i Peterskirken. Placeringen af hans grav er siden gået tabt. Han blev efterfølgende kanoniseret og mindes som en helgen i den romerske kalender og martyrologi den 13 februar, skønt nogle martyrologier viser ham under 11 februar.