jeg har skrevet tidligere om depression – om den ødelæggelse, depression kan forårsage. Det kan sap din energi og motivation, forstyrre din søvn, appetit og libido, forårsage forvirring og irritabilitet, og efterlader dig følelse håbløs og værdiløs. Depression rammer både unge, midaldrende og ældre og udgør en enorm byrde for enkeltpersoner, familier og samfundet., Og depression kan være dødbringende-øge din risiko for død ved selvmord og et utal af andre medicinske sygdomme. Jeg skrev også om håbet for mennesker med depression. Fra psykoterapi til medicin til hjernestimulationsterapier har fagfolk inden for mental sundhed en række kraftfulde behandlinger til at tilbyde dem, der lider af depression.
i foråret fik folk, der lider af to særlige former for depression, nogle velkomne nyheder fra Food and Drug Administration (FDA), agenturet, der godkender nye lægemidler til klinisk brug., Jeg skrev tidligere om, hvordan en lang historie af NIMH-sponsoreret forskning førte til brexanolone—en revolutionerende ny medicin, der virker for hurtigt at reducere symptomer og genoprette funktionen til dem, der kæmper med de ødelæggende virkninger af postpartum depression. Bre .anolone blev godkendt af FDA i marts 2019.
også i marts 2019 godkendte FDA en lige så bemærkelsesværdig ny medicin – esketamin – som er rettet mod behandlingsresistent depression (TRD). TRD er en form for depression, der ikke bliver bedre, selv efter at patienten har forsøgt mindst to antidepressive terapier., Esketamin leveres intranasalt på et lægekontor, klinik eller hospital og virker hurtigt – inden for et par timer – for at lindre depressionssymptomer hos cirka halvdelen af patienter med TRD. Ligesom Bre .anolone voksede esketamin også ud af en lang række NIMH-sponsoreret forskning. Historien om, hvordan esketamin blev, imidlertid, er en anden, involverer et smart gæt og betydelig held, og er lige så værd at fortælle. Så her går.
gættet, eller nok af monoaminer allerede. Hvad Med Glutamat?,
muligheden for, at ketamin kan være et effektivt antidepressivt middel, startede som et uddannet gæt født af frustration. Gennem anden halvdel af det 20.århundrede havde videnskaben om psykofarmakologi – brugen af stoffer til bekæmpelse af de ødelæggende symptomer på psykiske sygdomme – ført til en transformation af Psykiatrien. Effektive, billige og hurtige antidepressive lægemidler blev det vigtigste våben i kampen mod depression. Hvert årti eller deromkring blev der udviklet en ny klasse af lægemiddel, der opretholdt effektivitet med færre bivirkninger og lettere at ordinere og tage.,
i 1990 ‘ erne aftog dette hurtige tempo i trinvis forbedring dramatisk. Det viser sig, alle de kendte antidepressiva målrettet lignende mekanismer – øge aktiviteten af en klasse af neurotransmittere kaldet monoaminer, herunder serotonin, noradrenalin, og dopamin. På trods af mange forsøg var forskere ikke i stand til at forbedre sig markant på de monoaminerge antidepressiva, hvilket efterlod mange mennesker, der lider af TRD.
mange farmakologer begyndte at tro, at for at gøre betydelige forbedringer, ville nye lægemidler skulle målrette mekanismer ud over monoaminerne., Men hvor skal man vende sig? John Krystal, MD, Ph. D. og Dennis Charney, MD, ved Yale University, lavede et uddannet gæt: lad os prøve glutamat. Glutamat er den største e .citatoriske neurotransmitter i hjernen, der er ansvarlig for at aktivere neuroner for at tænde nøglekredsløbene, der driver alle former for adfærd. Drs. Krystal og Charney havde studeret virkningerne af at ændre glutamat neurotransmission i raske forsøgspersoner og patienter med skizofreni, at teste hypotesen om, at ændringer i glutamat funktion kan underly psykose., De bemærkede, at en bestemt glutamatreceptorblokker, ketamin, havde dybe psykologiske virkninger på mennesker, hvilket inducerede psykotiske lignende symptomer. De var opmærksomme på prækliniske studier, især Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc., og hans kolleger, der antydede, at antagonister af en af glutamatreceptorerne, NMDA-receptoren, havde antidepressiva-lignende egenskaber. De vidste også, at glutamat har vigtige roller i humør og i reguleringen af monoaminer. De spekulerede på, kan glutamat spille en rolle i depression? Kunne ketamin bruges til behandling af depression?, I en lille gruppe patienter med depression fandt forskerne ved Yale, at lave doser ketamin – lavere end dem, der forårsager psykoselignende symptomer-dramatisk reducerede depressive symptomer. Bemærkelsesværdigt, mens monoaminerge antidepressiva tager uger at arbejde, forekom virkningerne af ketamin på depression inden for få timer.
fra ketamin til Esketamin: bevise og forbedre
psykofarmakologiens historie er desværre fuld af eksempler på bemærkelsesværdige fund, der viser sig at være falske kundeemner og ikke følges igennem. Ikke så med Krystal og Charney fund., I løbet af de to årtier siden det første overraskende resultat har adskillige omhyggelige NIMH-sponsorerede undersøgelser konsekvent vist, at ketamin hurtigt reducerer depressive symptomer, når de gives intravenøst. Meget af dette arbejde er blevet udført i NIMH Egne Research Program (IRP) på NIH campus i Bethesda, Maryland, hvor vi støtter omkring 600 forskere forskning om alt fra basal neurovidenskab til kliniske forsøg. Efter at deres første rapport blev offentliggjort, sluttede Dr. Charney sig til NIMH som efterforsker og rekrutterede Husseini Manji, M. D. og Carlos Chararate, M. D., at opbygge et humørforstyrrelser forskningsprogram i IRP.
sammen planlagde Drs. Charney, Manji og .arate den første undersøgelse med ketamin i behandlingsresistent depression. I 2006 fandt Dr.ararate og kolleger for første gang hos patienter, at ketamin producerede hurtige, robuste og relativt vedvarende antidepressive virkninger hos patienter med behandlingsresistent depression (i denne undersøgelse havde patienter svigtet over seks antidepressiva). Siden da, blandt de vigtigste resultater udført på NIMH af Dr .. , Findingsarate er resultaterne af, at ketamin har stærke, hurtige virkninger på behandlingsresistent depression og bipolar depression samt til at reducere selvmordstanker. Desuden har NiMH og NiMH-finansierede forskere gennemført en række undersøgelser for bedre at forstå de mekanismer, hvormed ketamin kan producere disse hurtige terapeutiske virkninger.
i mellemtiden finansierede NIMH-forskere rundt om i landet, herunder Dr. Charney, der forlod NIMH i 2004 for at fortsætte sin forskning på Icahn School of Medicine på Mt., Sinai i Ne.York gennemførte yderligere undersøgelser, der bekræfter, at ketamin var nyttigt i TRD, hvor det giver lindring af depression hos omkring halvdelen af patienterne. Andre undersøgelser viste, at virkningerne af ketamin varer i flere dage til et par uger, og at flere doser kan give fortsat lindring hos dem, der reagerer.
selvom disse undersøgelser overbevisende viste ketamin potentielle fordele, forblev betydelige hindringer for dens udbredte anvendelse., Mest signifikant betød den intravenøse indgivelsesvej betydelige udgifter og ulemper for dem, der kunne drage fordel af ketamin. Mens nogle læger begyndte at studere intranasal ketamin, besluttede Dr. Manji, der havde forladt IRP for at arbejde hos Janssen Pharmaceuticals, at tage en anden tack. Som mange organiske molekyler består ketamin af to forskellige kemikalier, der kun adskiller sig i deres 3-dimensionelle struktur: såkaldt s-Ketamin og R-ketamin. Janssen scientists, der arbejder under DR., Manji, begrundede, at S-ketamin var den aktive ingrediens, og at hvis de lavede en ren form af s-ketamin, kunne de levere mere af lægemidlet til næsepassagerne. De fremstillede stoffet og kaldte det esketamin. Efterfølgende kliniske forsøg viste, at esketamin, leveret intranasalt, havde robuste antidepressive virkninger hos patienter med TRD. Esketamin blev tildelt FDA-godkendelse i marts 2019.
bygger på succes: Hvad er det næste i Ketaminforskning
jobbet er ikke gjort for TRD. Ketamin og esketamin arbejde, men begge har betydelige ulemper., Mange patienter oplever ubehagelige dissociative symptomer, hypertension eller andre bivirkninger i et par timer efter administration. På grund af disse symptomer såvel som potentialet for misbrug skal begge administreres på et lægekontor. Disse er ikke medicin, du kan hente på apoteket og tage på egen hånd. Dr. dr.arate og andre arbejder hårdt på at finde sikrere alternativer til ketamin ved at undersøge de mekanismer, hvormed det virker. En sådan lovende forbindelse, et metabolisk produkt af ketamin, blev identificeret gennem et samarbejde mellem Dr. Dr.arate og Todd Gould, Ph. D.,, fra University of Maryland School of Medicine. Et tværinstitutionssamarbejde mellem NIMH, National Institute on Aging og National Center for Advancing Translational Science udvikler denne agent for at teste dens effektivitet hos patienter med TRD.
Vi skal også forstå de bedste måder at udnytte de eksisterende lægemidler på. Kan ketamin eller esketamin bruges sikkert på lang sigt? Kan de bruges til at reducere risikoen for selvmord hos patienter, der præsenterer akutte selvmordstanker?, Hvordan kan læger, klinikker, og skadestuer bruge disse medikamenter som en del af en samlet tilgang til behandling af patienter med svær depression og selvmordstanker eller adfærd? Dette er presserende spørgsmål, som NIMH-støttede forskningsprogrammer søger at besvare. Men opdagelsen af ketamins hurtige antidepressive evner har banet vejen for at stille dem – spørgsmål, vi ikke engang kunne have drømt om tilbage i 1990 ‘ erne, spørgsmål, vi kun stiller på grund af et uddannet gæt.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.