Microglia
Microglia repræsenterer den endogene hjernen forsvar og immunsystem, som er ansvarlig for CNS beskyttelse mod forskellige typer af sygdomsfremkaldende faktorer. Mikrogliale celler stammer fra forfædre, der er migreret fra periferien og er fra mesodermal/ mesenkymal oprindelse. Under postnatal udvikling de emigrere ind i hjernen almindeligt indtil postnatal dag 10 i gnavere., Efter at invadere CNS, microglial prækursorer formidle relativt ensartet i hele det neurale væv og erhverve en bestemt fænotype, som klart adskiller dem fra deres forstadier, blod-afledte monocytter.
den hvilende mikroglia er de hurtigst bevægelige celler i hjernen
under fysiologiske forhold mikroglia i CNS eksisterer i den forgrenede eller hvad der generelt blev kaldt ‘hvilende’ tilstand. Den hvilende mikrogliale celle er kendetegnet ved en lille cellelegeme og meget uddybede tynde processer, der sender flere grene og strækker sig i alle retninger., I lighed med astrocytter har hver mikroglialcelle sit eget territorium, omkring 15-30 µm bredt; der er meget lidt overlapning mellem naboområder. Processerne med at hvile mikrogliale celler bevæger sig konstant gennem sit territorium; dette er en relativt hurtig bevægelse med en hastighed på cirka 1, 5 µm/min, Og således repræsenterer mikrogliale processer de hurtigste bevægelige strukturer i hjernen. Samtidig sender mikrogliale processer også konstant ud og trækker små fremspring tilbage, som kan vokse og krympe med 2-3 µm/min. Microglia ser ud til at scanne tilfældigt gennem deres domæner., Nylige undersøgelser har imidlertid vist, at disse processer hviler i perioder med minutter på steder med synaptiske kontakter. I betragtning af hastigheden af denne bevægelse kan hjerneparenchymen scannes fuldstændigt af mikrogliale processer hver flere timer. Processernes bevægelighed påvirkes ikke af neuronal fyring, men den er følsom over for aktivatorer (ATP og dets analoger) og hæmmere af purinoceptorer., Fokal neuronal skade inducerer en hurtig og samordnet bevægelse af mange mikrogliale processer mod læsionsstedet, og inden for mindre end en time kan sidstnævnte være fuldstændigt omgivet af disse processer. Denne skade-induceret motilitet er også omfattet, i det mindste delvis, ved aktivering af purinoceptors; det er også følsomme over for den hæmning af kløften knudepunkter, som er til stede i astrocytes, men ikke i microglia; hæmning af kløften kryds, også påvirker de fysiologiske motilitet af astroglial processer., Derfor ser det ud til, at astrocytter signalerer til mikroglia ved at frigive ATP (og muligvis nogle andre molekyler) gennem conne .in hemichannels. Alt i alt fungerer mikrogliale processer som et meget sofistikeret og hurtigt scanningssystem. Dette system kan i kraft af receptorer, der er bosiddende i den mikrogliale celleplasmalemma, straks detektere skade og indlede processen med aktiv respons, som til sidst udløser den fuldt blæste mikrogliale aktivering.,
Aktivering af microglia
Når en hjerne fornærmelse er opdaget af microglial celler, de lancere et bestemt program der resulterer i den gradvise forvandling af hvile, forgrenet microglia i en ameboid form; denne proces er almindeligvis omtales som “microglial aktivering’ og udbytte gennem flere trin. Under den første fase af microglial aktivering hvile microglia trække deres processer, der bliver færre og meget tykkere, øge størrelsen af deres cellelegemer, ændre udtrykket af forskellige enzymer og receptorer, og begynde at producere immunrespons molekyler., Nogle mikrogliale celler vender tilbage til en proliferativ tilstand, og mikrogliale tal omkring læsionsstedet begynder at formere sig. Mikrogliale celler bliver bevægelige, og ved hjælp af amoeboidlignende bevægelser samles de omkring steder med fornærmelse. Hvis skaden fortsætter, og CNS-celler begynder at dø, undergår mikrogliale celler yderligere transformation og bliver fagocytter. Dette er, naturligvis, en temmelig overfladiske betragtning af den komplekse og stærkt koordineret ændringer, der sker i microglial celler; processen for aktivering er gradvis og sandsynligvis mange sub-stater eksisterer på vej fra hvile til phagocytic microglia., Endvidere kan aktiverede mikrogliale celler udvise ganske heterogene egenskaber i forskellige typer af patologier og i forskellige dele af hjernen.
Den nøjagtige karakter af det oprindelige signal, der udløser processen microglial aktivering er ikke fuldt forstået; det kan være forbundet enten med inddragelse af nogle af de molekyler (“start-signal”), der er frigivet under normale CNS aktivitet, eller ved at forekomsten af unormal molekyler eller unormal koncentrationer af ellers fysiologisk stede molekyler (on-signal)., Begge typer signalering kan give microglia relevante oplysninger om status for hjerneparenchyma inden for deres territoriale domæne.
De ‘off-signaler’, der kan indikere forringelse af neurale netværk, er endnu ikke fuldt ud karakteriseret. Et godt eksempel på denne type kommunikation er neurotransmittere. Mikrogliale celler udtrykker en række af de klassiske neurotransmitterreceptorer, såsom receptorer for GABA, glutamat, dopamin, noradreanlin., I de fleste tilfælde modvirker aktivering af receptorerne aktiveringen af mikrogliale celler med hensyn til at erhverve en proinflammatorisk fænotype. Man kan spekulere i, at depression af neuronal aktivitet kunne påvirke nabolandet mikroglia, gøre dem til en ‘advaret’ tilstand. Faktisk tillader disse’ off-signaler ‘ mikroglia at mærke forstyrrelser, selvom arten af den skadelige faktor ikke kan identificeres.
‘signalering’ overføres af en lang række molekyler, enten forbundet med celleskader eller med fremmedlegemer, der invaderer hjernen., Især kan beskadigede neuroner frigive store mængder ATP, cytokiner, neuropeptider, vækstfaktorer. Mange af disse faktorer kan sanses af microglia og udløse aktivering. Det kan godt være, at forskellige molekyler kan aktivere forskellige underprogrammer i denne rutine og derfor regulere hastigheden og graden af mikroglial aktivering. Nogle af disse molekyler kan bære både’ off ‘og’ on ‘ signaler: for eksempel kan lave koncentrationer af ATP være tegn på normal igangværende synaptisk aktivitet, mens høje koncentrationer signal celleskader., Microglia er også i stand til at registrere forstyrrelser i hjernens metabolisme: for eksempel, ophobning af ammoniak, der følger alvorlige metaboliske fejl (fx ved hepatisk encephalopati) kan aktivere microglial celler enten direkte eller via mellemprodukter, såsom INGEN eller ATP.
Migration og motilitet
Microglial migration er afgørende for mange patofysiologiske processer, herunder immunforsvar og sårheling., Mikrogliale celler udviser to typer bevægelsesaktivitet: i den forgrenede (“hvilende”) form bevæger de aktivt deres processer uden translokation af cellelegemet som allerede beskrevet ovenfor. I amoeboidformen bevæger mikrogliale celler ikke kun deres processer, men derudover kan hele cellen migrere gennem hjernevævet. Mikroglial migration forekommer under udvikling, når invaderende monocytter spredes gennem hjernen., En anden type migration udløses af en patologisk fornærmelse, når forgrenet mikroglia undergår aktivering, omdannes til amoeboidformen og migrerer til skadestedet. Der er mange kandidatmolekyler, der kan tjene som patologiske signaler og initiere mikroglial migration og fungere som kemoattraktantmolekyler. Disse molekyler omfatter ATP, cannabinoider, kemokiner, lysophosphatidsyre og bradykinin. Den faktiske bevægelse af mikrogliale celler involverer omfordeling af salt og vand og forskellige ionkanaler og transportører, der er vigtige for denne proces., I særdeleshed, K+ – kanaler, Cl – kanaler, Na+/H+ exchanger, Cl-/HCO3 – veksleren, og Na+/HCO3 – cotransporter bidrage til microglial motilitet og migration.
fagocytose
Mikrogliale celler er de professionelle medfødte fagocytter i CNS-vævet. Denne funktion er vigtig for den normale hjerne, under hjernens udvikling og i patologi og regenerering. I CNS udvikling microglial fagocytose er medvirkende til at fjerne apoptotic celler og kan være involveret i synapse fjernelse under udvikling og potentielt i beskæring synapser i den postnatale hjernen., Mikroglial fagocytose er tæt involveret i mange neurologiske sygdomme. Som reaktion på læsionen akkumuleres mikrogliale celler på det beskadigede sted og fjerner cellulært affald eller endda dele af beskadigede celler. Gennem fagocytose microglial celler kan også akkumulere forskellige patologiske faktorer som for eksempel beta-amyloid i Alzheimers sygdom eller myelin fragmenter i demyeliniserende sygdomme. Flere faktorer, receptorer og signalering kaskader kan regulere fagocytisk aktivitet., Især mikroglial fagocytose styres af purinoceptorer; de metabotrope p2y6-receptorer stimulerer, mens ionotrope P2 .7-receptorer hæmmer fagocytotisk aktivitet. Mikroglial fagocytose styres også af glial afledt neurotrofisk faktor, af ciliær neurotrofisk faktor, af VEJAFGIFTSRECEPTORER, af prostanoidreceptor osv.
antigenpræsentation
Mikrogliale celler er det dominerende antigen, der præsenterer celler i centralnervesystemet., Under hvile betingelser udtryk for den komplekse molekylære for at præsentere antigenet, major histocompatibility complex II (MHCII) og co-stimulerende molekyler såsom CD80, CD86 og CD40 er under registrering. Ved skade molekylerne er stærkt opreguleret og ekspressionen af dette kompleks er afgørende for at interagere med T-lymfocytter. Denne opregulering er blevet beskrevet i en række patologier og er godt undersøgt i multipel sklerose. Mikrogliale celler fagocytose myelin, nedbryder det og præsenterer peptider af myelinproteinerne som antigener., Ved at frigive cytokiner, såsom CCl2, er mikrogliale celler vigtige for rekruttering af leukocytter i CNS. Microglia interagerer med infiltrerende T-lymfocytter og formidler således immunresponsen i hjernen. De har kapacitet til at stimulere proliferation af både TH1 – og TH2-CD4 positive T-celler.
Tilpasset fra: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Levende Nerve Lim, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597