Medicin for forvaltningen af graviditeten-induceret hypertension Lin Y, Zhang Y, Jiang YN, Sang W – Clin Forsøg Degener Dis

GENNEMSE

År : 2018 | Bind : 3 | Udsteder : 2 | Side : 83-87

Medicin for forvaltningen af graviditeten-induceret hypertension
Yi Lin, Ying Zhang Yi-Nong Jiang, Wei Sang Ph. D.,

Correspondence Address:
Wei Song
Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian, Liaoning Province
China

Source of Support: None, Conflict of Interest: None

Check

DOI: 10.,4103/2542-3975.235153

Hypertension refererer til øget arterielt blodtryk og kan opdeles i to kategorier: primær og sekundær. Primær hypertension forårsaget af angiogene degenerative ændringer er en degenerativ sygdom. Med liberaliseringen af Kinas reproduktionspolitik og stigninger i moderens alder er forekomsten af graviditetsinduceret hypertension (PIH) i Kina gradvist steget., PIH er ikke en type primær hypertension, men der er forskelle i behandlingen af disse to typer hypertension. Her gennemgår vi valg og brug af medikamenter til PIH-styring ved hjælp af medikamenter til håndtering af primær hypertension som reference. Førstelinjemedicin såsom labetalol, nifedipin eller methyldopa skal tages via den orale vej, hvis blodtrykket er 15 150/90 mmHg. Ved kronisk hypertension bør andre lægemidler tilsættes, efter at det første lægemiddel i den højeste koncentration er blevet afsløret for at være ineffektivt., Hvis blodtrykket hos patienter med akut hypertension er 16 160/110 mmHg, kan moderslag eller eklampsi resultere. Hvis PIH-patienter er ved at levere, kan de få labetalol( i. v.), hydrala .in (i.v.) eller nifedipin (p.o.). Desuden bør alle antihypertensive behandlinger være baseret på overvejelser om moderens og fostrets sikkerhed.

Søgeord: graviditet; hypertension, præeklampsi; eklampsi; medicin

Hvordan citerer denne artikel:
Lin Y, Zhang Y, Jiang YN, Sang W. Medicin for forvaltningen af graviditeten-induceret hypertension., Clin Forsøg Degener Dis 2018;3:83-7

Indledning

Hypertension refererer til øget arterielt blodtryk. Langvarig hypertension kan føre til koronararteriesygdom, slagtilfælde, hjertesvigt, atrieflimmer, perifer vaskulær sygdom, synstab, kronisk nyresygdom og demens. Hypertension kan opdeles i primære og sekundære typer. Primær hypertension tegner sig for 90-95% af hypertension tilfælde.,, Primær hypertension forårsaget af angiogene degenerative ændringer er en type degenerativ sygdom.
blodtryk (BP) målt i intervaller under graviditet > 140/90 mmHg anses for at betegne PIH. Forekomsten af PIH på verdensplan er 8-10%,, mens der i Kina er 5.6-9.4%. Kina har en to-barns politik, så moderens alder kan stige, hvilket yderligere kan øge PIH-prævalensen.

lægemidler, der anvendes til behandling af primær hypertension, er ganglioniske blokkere, adrenerge neuronblokerende midler, alfa-blokkere, diuretika og betablokkere., PIH er forskellig fra primær hypertension, men ligheder findes i behandlingen af disse to typer hypertension. Brug af lægemidler til håndtering af primær hypertension som reference gennemgår vi udvælgelsen og brugen af lægemidler til PIH-ledelse for at fremlægge bevis for dets kliniske behandling.,

Klassifikation og Definition af PIH

i Henhold til retningslinje er fastsat af den Amerikanske Kongres for Obstetrikere og Gynækologer (ACOG) i 2013 er der fire kategorier af forhøjet blodtryk under graviditet.
Den første type hypertension under graviditet er præeklampsi-eclampsia., I mangel af proteinuri, præeklampsi er diagnosticeret som hypertension i forbindelse med trombocytopeni (leukocyttal < 100 000/mL), nedsat leverfunktion (forhøjet niveau af lever-transaminaser til to gange den normale koncentration), nye udvikling af nyreinsufficiens (øget serum-kreatinin > 1,1 mg/dL eller fordobling af serum kreatinin i mangel af andre nyresygdom), lungeødem, eller ny-debut hjerne/synsforstyrrelser. Den anden type er kronisk hypertension., Dette er defineret som systolisk blodtryk (SBP) > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 90 mmHg før graviditeten eller ved en gestationsalder på 20 uger, eller hvis BP på 12 uger post partum fortsat er unormal. Den tredje type er kronisk hypertension med superim-stillet præeklampsi. Dette er kronisk hypertension i forbindelse med præeklampsi. Den endelige type er PIH, der udvikler sig efter 20 uger uden proteinuri eller de systemiske fund, der er nævnt ovenfor., For den bekvemmelighed for at indlede antihypertensiv medicin, PIH sværhedsgraden er normalt opdelt i to kategorier: (i) mild–moderat (SBP: 140-159 mmHg; DBP: 90-109 mmHg) og svær (SBP ≥ 160 mmHg; DBP ≥ 110 mmHg).

Pathophysiologic ændringer i PIH

Under fysiologiske betingelser, BP af gravide kvinder begynder at falde efter graviditet debut., Samtidig øges hjerteproduktionen lidt, og perifer vaskulær modstand falder signifikant. Derudover øges den renale blodgennemstrømning og den estimerede glomerulære filtreringshastighed. Disse tilstande topper ved 12 ugers svangerskabsalder. Perifer vaskulær modstand og BP øges også lidt under graviditeten. Disse tendenser vender tilbage til niveauet før graviditet efter 36 ugers svangerskabsalder. De patologiske ændringer af PIH er spasmer af små arterier og natriumretention i hele kroppen, hvilket kan resultere i målorganskader og eclampsia., I tillæg til patologiske ændringer, flere risikofaktorer, der kan fremkalde eklampsi: nulliparity; flere drægtighed; familie historie af præeklampsi; kronisk hypertension, diabetes mellitus; nyresygdom; historie af præeklampsi, især hvis tidligt (før 34 uger) i en tidligere graviditet; historie af hæmolyse; forhøjet niveau af leverenzymer; HELLP syndrom i en tidligere graviditet, overvægt; mola muldvarp.,

Skader Forårsaget af PIH

PIH er en graviditet komplikationer, der truer moderens og fosterets sundhed. Risikoen for begrænsning af fostervækst og placentaabruption øges kraftigt hos PIH-patienter. Hos moderen øges risikoen for hjerneødem, akut hjertesvigt, slagtilfælde og akut nyresvigt også på grund af de patologiske ændringer, der udføres af PIH., En nylig stor meta-analyse viste, at kvinder med en historie med præeklampsi havde cirka dobbelt så stor risiko for iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde og venøse tromboemboliske begivenheder 5-15 år efter graviditeten. Risikoen for at udvikle hypertension er også næsten fire gange hos kvinder med en historie med præeklampsi.,

Non-Farmakologiske behandling af PIH

I kvinder med PIH, en normal kost uden salt begrænsning er opmærksom på, specielt på levering. Saltbegrænsning kan føre til lille intravaskulært volumen. Calciumtilskud (1 1 g/dag) er forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for præeklampsi, især for kvinder på diæt med lavt calcium., Fiskeolietilskud og tilskud med vitaminer og næringsstoffer spiller ingen rolle i forebyggelsen af hypertensive lidelser. Kliniske forsøg har ikke vist en gavnlig effekt af D-vitamintilskud på præeklampsiforebyggelse, men dosis, timing og varighed af tilskud bør undersøges i fremtidig forskning. Aerob træning i 30-60 minutter to gange om ugen under graviditeten kan reducere PIH-risikoen betydeligt.,

Pharmacologic Management of PIH

Details are shown in .,

Tabel 1: Oral medicin og doser, der anvendes i graviditeten-induceret hypertension Klik her for at få vist

BP Kontrol
En stor fordel for BP kontrol er med til at reducere forekomsten af svær hypertension og mindske risikoen for maternelle og føtale komplikationer. Er en fælles konsensus blandt nationale og internationale retningslinjer at starte medicin ved BP 16 160/110 mmHg.,,, Retningslinjer fra American Heart Association / American Stroke Association foreslår at overveje farmakologisk terapi for BP ved 150-159 / 100-109 mmHg. European Society of Cardiology anbefaler dog behandling af BP 14 140/90 mmHg hos kvinder med organskader, symptomer eller overlejret PIH på kronisk hypertension., Hos patienter med PIH, er det vigtigt at reducere risikoen for moderorganskader uden at påvirke blodstrømmen i placenta. Der er dog ingen beviser for målet for BP-kontrol., I 2014 foreslog Japanese Society of Hypertension et mål SBP ≤ 160 mmHg, target DBP.110 mmHg eller et 15-20% fald i den gennemsnitlige BP. Et nyligt stort klinisk forsøg, the Control of Hypertension In Pregnancy Study (CHIPS), viste, at kvinder, der kan opretholde BP ved 130-140/85 mmHg, har færre episoder med svær hypertension under graviditet. Det er vigtigt, at der ikke var nogen negative føtalvirkninger i målgruppen med lavere BP, hvilket udfordrede en tidligere bekymring for, at sænkning af BP til “normal” kunne være forbundet med reduceret føtal vækst., Forekomsten af præeklampsi er ens hos kvinder behandlet med en standard, mindre tæt kontrolleret DBP (100 mmHg) eller tæt kontrolleret DBP (85 mmHg). ACOG anbefaler terapijustering for at opretholde BP ved 120-160/80-105 mmHg under graviditet. Målgruppen er mindre i Canadiske retningslinjer og er opdelt yderligere i 130-155/80-105 mmHg for kvinder med kronisk hypertension uden co-morbiditet, og < 140/90 mmHg, hvis co-morbiditet er til stede.,

lægemidler til PIH-Behandling
Methyldopa
den22-adrenerge receptoragonist methyldopa bruges bredt som et sympatolytisk lægemiddel. Det er førstelinjebehandling for PIH. Er der ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger på Moder-eller føtalbetingelser i 40 års brug. Den anbefalede daglige dosis methyldopa er 0,5-3,0 g i 2-4 doser. Bivirkninger omfatter søvnighed, mundtørhed, generel utilpashed, hæmolytisk anæmi og hepatopati.
Hydrala .in
tidligere blev vasodilatorhydrala .in anbefalet som førstelinjebehandling for svær hypertension under graviditet.,, De almindelige bivirkninger af dette lægemiddel er hovedpine, kvalme og opkastning. Ifølge en nylig rapporteret meta-analyse, hydralazine er mindre effektiv end labetalol for PIH i alle aspekter. Den anbefalede daglige dosis er 50-300 mg indgivet i 3-4 doser. Bivirkninger omfatter hypotension og neonatal trombocytopeni.
calciumkanalblokkere
calciumkanalblokkere kan være af to undertyper: dihydropyridin (nifedipin) og ikke-dihydropyridin (verapamil, diltia .em). Nifedipin betragtes som sikkert at bruge under graviditet., Andre calciumkanalblokkere end den langtidsvirkende nifedipin bør anvendes i henhold til lægens vurdering efter fuld forklaring af nødvendigheden af behandling af PIH og opnåelse af informeret samtykke. Calciumkanalblokkere er ikke blevet anbefalet i retningslinjer på grund af utilstrækkelig dokumentation. Den anbefalede startdosis for nifedipin er 10-20 mg (p.O., t.d.s.) med en maksimal dosis på 180 mg pr. dag. Den langtidsvirkende tabletformulering af nifedipin doseres normalt en gang dagligt, der starter ved 30-60 mg og maksimalt 120 mg pr. For nylig nimodipin (20-60 mg, p. o., b.,d.or t.d. s.) og nicardipin (20-40 mg, p. o., t.d. S.) er blevet anbefalet til PIH ved retningslinjer i Kina.
betablokkere (β-blokkere)
Labetalol kan blokere adren1-adrenoreceptorer for at forårsage vasodilation. Det har en større β-blokerende virkning end α-blokerende virkning (3:1-forhold). Labetalol er førstelinjebehandling for hypertensive sygdomme under graviditeten. Det bruges i bredt Europa, USA og Kina, fordi det betragtes som sikkert. Viste en meta-analyse, at labetalol har færre bivirkninger på moderlige tilstande end hydrala .in. De fleste β-blokkere er kontraindiceret til gravide kvinder., Derfor, hvis administration af andre β-blokkere er nødvendig, skal informeret samtykke opnås efter at have forklaret årsagerne til behandlingen.
diuretika
diuretika kan føre til reduktioner i det præeklampsi-associerede volumen af: (i) cirkulerende plasma; (ii) placental blodgennemstrømning. Derfor bør diuretika undgås hos patienter med præeklampsi. Diuretika kan anvendes, hvis lungeødem eller hjertesvigt tegn er fraværende., For patienter med kronisk hypertension, der tager diuretika før graviditet, er effekten af reduktion i blodstrømmen i placenta ikke synlig, hvis lægemidlet fortsættes efter graviditet. Et almindeligt anvendt diuretikum er hydrochlorthia .id i en daglig dosis på 12, 5-25 mg. Spironolacton anbefales ikke, fordi det har vist sig at have en anti-androgen effekt under fosterudvikling i dyremodeller, selvom det ikke ser ud til at fremkalde negative resultater i små kohorter af menneskelige deltagere., Vi foreslår ikke spironolacton brug hos gravide kvinder, men det kan kun bruges, hvis der er behov for et kaliumbesparende diuretikum.

alfa-blokkere (a-blokkere)
a-blokkere er ikke kontraindiceret til gravide kvinder eller dem, der kan være gravide, men brug af a-blokkere i denne population bør undgås. Kun en undersøgelse har anbefalet at bruge disse lægemidler hos gravide kvinder med hypertension sekundært til feokromocytom. Phentolamin er en α1-og22-receptoragonist, der anbefales til brug i kinesiske retningslinjer i 2015.,
Renin aldosteron-system (RAS) – blokkere
Der er tre typer af RAS-blokkere: angiotensin-konverterende enzym-hæmmere, angiotensin-receptor-blokkere og direkte hæmmere af renin. Disse lægemidler er strengt kontraindiceret hos kvinder, der har været gravid eller planlægger at blive gravid. Brug af enhver RAS-blokering kan føre til teratogenicitet og oligohydramnios under graviditet.,,

Akut Behandling af PIH

Forskellige lande, har lidt forskellige behandlingsstrategier for PIH, men den fælles agenter er labetalol (jeg.v.), hydralazine (jeg.v.), og nifedipin (s.o,., s.l.). Anvendes nitroprussid sjældent under graviditet, fordi det kan øge risikoen for cyanidforgiftning hos fosteret .,

Table 2: Drugs for PIH treatment in emergencies Click here to view

Conclusion

PIH increases eclampsia risk and threatens maternal and fetal health., I denne gennemgang anbefaler vi behandling, hvis BP ≥ 150/90 mmHg ved hjælp af labetalol, nifedipin eller methyldopa givet som førstelinjemidler via den orale vej. Ved indstilling af kronisk hypertension skal et middel administreres i den højeste dosis før kombination med et andet middel. Hypertension nødsituationer på grund af BP > 160/110 mmHg kan resultere i moderslag eller eklampsi. Hvis fødslen er nært forestående, er parenteral behandling med labetalol (i.v.), hydrala .in (i.v.) eller nifedipin (p.o.) indikeret.,

	Lackland DT, Weber MA. Global burden of cardiovascular disease and stroke: hypertension at the core. Can J Cardiol. 2015;31:569-571.
	Hernandorena I, Duron E, Vidal JS, Hanon O., Treatment options and considerations for hypertensive patients to prevent dementia. Expert Opin Pharmacother. 2017;18:989-1000.
	Poulter NR, Prabhakaran D, Caulfield M. Hypertension. Lancet. 2015;386:801-812.
	Carretero OA, Oparil S. Essential hypertension. Part I: definition and etiology. Circulation. 2000;101:329-335.,
	Simon AC, Levenson J, Bouthier J, Safar ME, Avolio AP. Evidence of early degenerative changes in large arteries in human essential hypertension. Hypertension. 1985;7:675-680.
	O’Brien E, Beevers DG, Lip GYH. ABC of Hypertension. London: BMJ Books; 2007.
	Wallis AB, Saftlas AF, Hsia J, Atrash HK., Sekulære tendenser i præeklampsi, eklampsi og svangerskabshypertension, USA, 1987-2004. Am J Hypertens. 2008;21:521-526.
	Jiang YN, Sang W. blodtryk vurdering og stof udvalg i graviditeten-induceret hypertension. Dihongguo Yi .ue Yiianyan :a :hi: Dian :i Ban. 2014;6:3-8.
	Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistent hypertension: diagnose, evaluering og behandling., En videnskabelig erklæring fra American Heart Association Professional Education Committee for Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008;51:1403-1419.
	American College of Fødselslæger og Gynækologer; Task Force om Hypertension i Graviditeten. Hypertension under graviditet. Rapport fra American College of Obstetricians and Gynecologists’ task force om hypertension under graviditet. Obstet Gynecol. 2013;122:1122-1131.,
	den Europæiske forening for Gynækologi (ESG); Association for European Paediatric Cardiology (AEPC); det tyske Samfund for Ligestilling Medicin (DGesGM), et al. ESC Retningslinjer for forvaltningen af hjerte-kar-sygdomme under graviditet: Task Force om Forvaltningen af Hjerte-kar-Sygdomme under Graviditet af European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:3147-3197.,
	Committee Opinion No 652: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol. 2016;127:e52-53.
	Chapman AB, Abraham WT, Zamudio S, et al. Temporal relationships between hormonal and hemodynamic changes in early human pregnancy. Kidney Int. 1998;54:2056-2063.
	Nahar L, Nahar K, Hossain MI, Yasmin H, Annur BM., Placentale ændringer i graviditeten inducerede hypertension og dens virkninger på fostrets resultat. Mymensingh Medith J. 2015; 24: 9-17.
	Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Præeklampsi og risiko for hjerte-kar-sygdomme og kræft senere i livet: systematisk gennemgang og meta-analyse. BMJ. 2007;335:974.
	ONTARGET Efterforskere, Yusuf S, Teo KK, et al., Telmisartan, ramipril eller begge hos patienter med høj risiko for vaskulære hændelser. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559.
	Olsen SF, Osterdal ML, Salvig JD, Weber T, Tabor A, Secher NJ. Graviditetens varighed i forbindelse med tilskud af fiskeolie og sædvanlig indtagelse af fisk: et randomiseret klinisk forsøg med fiskeolie. Eur J Clin Nutr. 2007;61:976-985.
	Purswani JM, Gala S, Dwarkanath S, Larkin HM, Kurpad En, Mehta S., D-vitamins rolle i præeklampsi: en systematisk gennemgang. BMC graviditet fødsel. 2017;17:231.
	Magro-Malosso ER, Saccone G, Di Tommaso M, En Roman, Berghella V. Motion under graviditet og risiko for gestationel hypertensive disorders: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96:921-931.
	Magee LA, von Dadelszen S, Rey E, et al., Mindre tæt versus tæt kontrol af hypertension under graviditet. N Engl J Med. 2015;372:407-417.
	Molvi SN, Mir S, Rana VS, Jabeen F, Malik AR. Rolle af antihypertensiv behandling ved mild til moderat graviditetsinduceret hypertension: en prospektiv randomiseret undersøgelse, der sammenligner labetalol med alfa-methyldopa. Arch Gynecol Obstet. 2012;285:1553-1562.
	Bushnell C, McCullough LD, Awad i a, et al., Retningslinjer for forebyggelse af slagtilfælde hos kvinder: en erklæring til sundhedspersonale fra American Heart Association/American Stroke Association. Slagtilfælde. 2014;45:1545-1588.
	Magee LA, En Pels, Helewa M, Rey E, von Dadelszen P; Canadiske Hypertensive Sygdomme i Graviditeten Arbejdsgruppe. Diagnose, evaluering og håndtering af de hypertensive lidelser i graviditeten: resum.. J Obstet Gynaecol Kan. 2014;36:416-441.,
	Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC retningslinjer for forvaltning af arteriel hypertension: Task Force for Forvaltning af Arteriel Hypertension af European Society of Hypertension (ESH) og af European Society of Cardiology (ESC). Eur Hjerte J. 2013; 34:2159-2219.
	Shimamoto K, Ando K, Fujita T, et al., Japanese Society of Hypertension retningslinjer for håndtering af Hypertension (JSH 2014). Hypertens Res. 2014;37:253-390.
	August P. Sænke det diastoliske blodtryk i ikke-proteinuric hypertension i graviditeten er ikke skadeligt for fosteret, og er forbundet med nedsat hyppighed af alvorlig maternel hypertension. Evid Baseret Med. 2015;20:141.
	Plouin PF, Breart G, Maillard-F, Papiernik E, Relier JP., Comparison of antihypertensive efficacy and perinatal safety of labetalol and methyldopa in the treatment of hypertension in pregnancy: a randomized controlled trial. Br J Obstet Gynaecol. 1988;95:868-876.
	Redman CW, Beilin LJ, Bonnar J. Treatment of hypertension in pregnancy with methyldopa: blood pressure control and side effects. Br J Obstet Gynaecol. 1977;84:419-426.
	Anderson GD, Carr DB., Effekt af graviditet på farmakokinetikken af antihypertensive stoffer. Clinetet. 2009;48:159-168.
	Rapport fra det Nationale Højt Blodtryk Uddannelse Arbejdsgruppe på Højt Blodtryk i Graviditeten. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:S1-S22.
	Brun MA, Haag WM, Higgins J, et al. Påvisning, undersøgelse og håndtering af hypertension under graviditet: e .ecutive summary., Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2000;40:133-138.
	Magee LA, Cham C, Waterman EJ, Ohlsson A, von Dadelszen P. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ. 2003;327:955-960.
	Clark SM, Dunn HE, Hankins GD. A review of oral labetalol and nifedipine in mild to moderate hypertension in pregnancy. Semin Perinatol. 2015;39:548-555.,
	Bortolus R, Ricci E, Chatenoud L, Parazzini F. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months. BJOG. 2000;107:792-794.
	Pickles CJ, Broughton Pipkin F, Symonds EM. A randomised placebo controlled trial of labetalol in the treatment of mild to moderate pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol. 1992;99:964-968.,
	Pickles CJ, Symonds EM, Broughton Pipkin F. Den føtale udfald i en randomiseret, dobbelt-blind kontrolleret studie af labetalol versus placebo i graviditeten-induceret hypertension. Br J Obstet Gynaecol. 1989;96:38-43.
	Collins R, Yusuf S, Peto R. Oversigt over randomiserede forsøg af vanddrivende medicin under graviditet. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;290:17-23.,
	Riester A, Reincke M. Progress in primary aldosteronism: mineralocorticoid receptor antagonists and management of primary aldosteronism in pregnancy. Eur J Endocrinol. 2015;172:R23-30.
	Freier DT, Thompson NW. Pheochromocytoma and pregnancy: the epitome of high risk. Surgery. 1993;114:1148-1152.,
	Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med. 2006;354:2443-2451.
	Li DK, Yang C, Andrade S, Tavares V, Ferber JR. Maternal exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors in the first trimester and risk of malformations in offspring: a retrospective cohort study. BMJ. 2011;343:d5931.,
	Visintin C, Mugglestone MA, Almerie MQ, et al. Håndtering af hypertensive lidelser under graviditet: resum.af dejlig vejledning. BMJ. 2010;341:c2207.

Forfatter bidrag
at Skrive manuskript: YL; tilsyn med undersøgelsen: YZ og YNJ, korrekturlæsning: WS. Alle forfattere godkendte den endelige version af dette manuskript til offentliggørelse.
interessekonflikter
ingen erklæret.,
Copyright license agreement
Copyright License Agreement er blevet underskrevet af alle forfattere før offentliggørelse.
Plagieringskontrol
kontrolleres to gange af iThenticate.
Peer Revie.
eksternt peer Revie .ed.,bdf0″>