Medfødt Vitamin K-Afhængige koagulationsfaktorer Mangel Type 1: En Sjælden blødningsforstyrrelse

Abstrakt

Kombineret mangel på vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer er normalt en erhvervet klinisk problem, ofte som følge af en leversygdom, malabsorption eller warfarin en overdosis. Imidlertid er en arvelig form af sygdommen meget sjælden., Her rapporterer vi en 4 måneder gammel pige, der præsenterede en 2-ugers historie med flere blå mærker og en 1-dages historie med hævelse i højre lår efter at have modtaget sin 4.måned vaccine. Laboratorieundersøgelser viste anæmi (Hb 6, 0 g/dL) med ekstremt langvarig PT og APTT. Faktor analysen viste, mangel på vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer II, VII, IX, X, samt protein C og protein S. Hele-exome sekventering opdaget en ny homozygot mutation (c.44-5T>A s.(?,)) i γ-glutamylcarbo .ylase (GGC.) genet ansvarlig for den autosomale recessive kombinerede vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer mangel type 1.

© 2020 Forfatter(e) Udgivet af S. Karger AG, Basel

Indledning

Arvelige kombineret vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer mangel (VKCFD) er en sjælden medfødt blødningsforstyrrelse, hvilket resulterer i trinløst faldt niveauer af koagulation faktorer II, VII, IX og X samt de naturlige antikoagulantia protein C, protein S og protein Z ., Blødning manifestation spænder fra mild til svær med debut i den neonatale periode i alvorlige tilfælde . Let blå mærker er en almindelig præsentation; blødningssymptomer kan dog være livstruende. Det kan forekomme spontant, med mindre traume eller i kirurgisk indstilling. Blødning fra navlestrengen er rapporteret, mens hæmrose sjældent beskrives . Mukokutan blødning, såsom gastrointestinal blødning, kan også forekomme efter antibiotikabehandling på grund af den nedsatte vitamin K-produktion af tarmbakterier., VKCFD kan undertiden forårsage dødelig intrakraniel blødning i de første uger af livet, hvilket ligner den hæmoragiske sygdom hos nyfødte, der skyldes erhvervet vitamin K-mangel .

en række ikke-homeostatiske symptomer er ofte til stede, herunder udviklings-og skeletanomalier, der ligner dem, der ses ved embryarfarinembryopati . Det omfatter stippling af de lange knogleepifyser, åndenød af fingers distale phalanges og nasal hypoplasi ., Osteoporose uden de klassiske serumcirkulerende markører for knogleomlejring og pseudo .anthoma elasticumlignende lidelser er rapporteret .

VKCFD er en autosomal recessiv lidelse forårsaget af mutationer i generne af enten y-glutamylcarbo .ylase eller vitamin K2,3-EPO .idreduktasekompleks . Disse to proteiner er nødvendige til Y-Carbo .ylering, en postsyntetisk modifikation, der tillader koagulationsproteiner at vise deres korrekte funktion . De udviklings – og skeletanomalier, der ses i VKCFD, er resultatet af defekt y-Carbo .ylering af et antal ikke-hæmostatiske proteiner ., Det er vigtigt at differentiere denne tilstand fra andre tilstande, både medfødt eller erhvervet, og genotypeanalyse er nødvendig for at bekræfte diagnosen. Vitamin K-administration er bærebjælken i terapi i VKCFD; under kirurgi eller alvorlige blødningsepisoder vil der dog være behov for frisk frosset plasma (FFP) – tilskud. Desuden kan protrombinkompleks koncentrater og kombinationsbehandling med rekombinant aktiveret fvii og vitamin K tilskud udgøre alternative behandlingsmuligheder ., Ved tidlig diagnose og tidlig påbegyndelse af terapi har VKCFD en god prognose med en minimal indvirkning på livskvaliteten for de berørte patienter. Ikke desto mindre kan permanente deaktiverende konsekvenser forekomme hos hårdt ramte patienter, der er blevet diagnosticeret efter kritiske begivenheder såsom intrakraniel blødning .,

Sag

En tidligere rask 4-måneder gamle Syriske pige blev henvist til vores hospital fra det primære sundhedsvæsen center med en 2-ugers historie af let blå mærker over bugvæggen og øvre lemmer og en 1-dags historie af højre lår hævelse efter at have modtaget 4th måned vaccine. Hun blev født ved 41 ugers drægtighed ved normal vaginal fødsel; fødselsvægt: 3.295 kg, længde: 48 cm og hovedomkreds: 35 cm. Fødselsforberedelse og postnatal historie var unremarkable. Barnet fik en vitamin K-injektion efter fødslen, og hendes nyfødte screening var normal.,

hun var på eksklusiv amning; hendes vækst og udvikling var normal for hendes alder. Hun er det eneste barn til 1st-fætter forældre. Der var ingen familiehistorie med en lignende blødningsforstyrrelse, leversygdom eller andre arvelige lidelser.

På en undersøgelse af de følgende fundet: temperatur 38.2 °C, HR 168/min, RR 42/min, BP 98/54 mm Hg, og SpO2-95% i luften. Hendes vægt var 7,7 kg (92.centile på chartsho-vækstdiagrammerne) og hendes længde var 63 cm (24,8. centile på chartsho-vækstdiagrammerne). Hun græd, så ubehagelig ud, bleg, men godt perfuseret., Hun har subtile kraniofaciale dysmorfe træk, herunder bilateral tidsmæssig skaldethed, en fremtrædende pande, en kort deprimeret næsebro, små nares, et kort Filtrum og mikrognathia. Systemisk undersøgelse kunne ikke bemærkes bortset fra en øm, varm dårligt defineret hævelse af det forreste aspekt af højre lår forbundet med begrænset højre knæforlængelse. Derudover havde hun flere ekkymose over bagagerummet og øvre ekstremiteter.indledende undersøgelser i det primære sundhedscenter viste en forstyrret koagulationsprofil med Hb på 9, 6 g/dL., På mindre end 24 timer afslørede gentagne laboratorieundersøgelser på vores hospital en dråbe Hb til 6, 0 g / dL og forværring af hendes koagulationsprofil (tabel 1).

Ultralyd af højre hofte viste tegn på diffus ødem overliggende det subkutane blødt væv, ellers ingen samling blev set. Hun fik FFP, pakket RBC og intravenøs vitamin K., Hun blev startet på intravenøse antibiotika i betragtning af mistanken om cellulitis i højre lår.

Gentagne lab undersøgelser efter 12 h viste forbedring af koagulation profil (PT 16.1 s, APTT 51.7 s) og Hb steg til 9,1 g/dL. Fra dag 2 og fremefter blev hun afebril, lårens hævelse blev bedre, og ekkymose begyndte at falme.

for at udelukke sekundære årsager til mangel på vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer blev leverfunktionstest, afføringsanalyse, bugspytkirtellipase og svedchloridprøver udført; alle var normale.,

På dag 7, PT og APTT var igen langvarig (PT 51.0 s, APTT 65.6 s), en 2. dosis K-vitamin blev givet. Tre dage senere, gentog PT og APTT stadig var lidt længere (PT 32.5 s, APTT 48.4 s), men hun forblev stabil, og derfor blev hun hjemsendt på mundtlige vitamin K-2 mg hver anden dag.

hun er regelmæssigt blevet fulgt i vores pædiatriske hæmatologiklinik, arvelig kombineret vitamin K-afhængig koagulationsfaktormangel blev betragtet som en sandsynlig underliggende årsag. Således blev hun undersøgt yderligere ved hel-e .ome sekventering, som opdagede en ny homo .ygot mutation (ca.,44-5T>A p. (?)) i GGC.-genet, der er ansvarligt for en autosomal recessiv kombineret vitamin K-afhængig koagulationsfaktorer mangel type 1. Begge forældre var hetero .ygote for den samme mutation (tabel 2).

det er Interessant, hel-exome sekventering fundet en heterozygote mutation (c.5191T>A, s.(Ser1731Thr)) i von Willebrand faktor (VWF) gen, der er ansvarlig for autosomal dominant von Willebrand sygdom type 1., Begge forældre var hetero .ygote for det samme.

Desuden en homozygot patogene variant c.19G>A s.(Glu7Lys)) i HBB-gen, der er ansvarlig for hæmoglobin C sygdommen blev også fundet. Begge forældre var hetero .ygote. Hendes Hb-elektroforese viste Hb F 7,5%, Hb A2 3.3%, og Hb C 88.7%, i overensstemmelse med homozygot Hb C sygdom.

derudover blev der foretaget skeletundersøgelse, som var normal bortset fra den fraværende næseben, hvilket kunne tilskrives de ikke-hæmostatiske manifestationer forbundet med VKCFD (fig. 1).

ved opfølgningen har hun haft det godt uden blødnings manifestation og en næsten normal koagulationsprofil derefter. Hendes sidste klinikbesøg var i en alder af 20 måneder; dosis af oral K-vitamin er justeret til 4 mg hver anden dag.

Diskussion/konklusion

kombineret mangel på vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer er normalt et erhvervet klinisk problem., En sjælden arvelig form for defekt γ-carboxylation hvilket resulterer i tidlig debut af blødning blev første gang beskrevet af McMillan og Roberts i 1966 og er efterfølgende blevet betegnet vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer mangel (VKCFD) . Det er en meget sjælden autosomal recessiv lidelse med lav forekomst (<30 kindred på verdensplan rapporteret) ., Biokemiske og molekylære studier, der er identificeret to varianter af denne autosomal recessiv lidelse: VKCFD1, der er forbundet med mutationer i γ-glutamyl carboxylase gen (GGCX), og VKCFD2, der skyldes mutationer i K-vitamin epoxid-reduktase-gen (VKOR). Blødning varierer i sværhedsgrad fra mild til svær .

i vores tilfælde blev de erhvervede årsager til VKCFD udelukket. Sen debut hæmoragisk sygdom hos den nyfødte var usandsynlig, da patienten modtog vitamin K ved fødslen. Der var ingen historie med indtagelse af moderlægemidler, som wararfarin eller antibiotika., Patienten trivedes godt, og der var ingen tegn på malabsorption.

med mistanke om arvelig VKCFD blev hele e .ome sekventering udført. Det opdagede en ny homo ?ygot mutation (C.44_5T>A p.(?)) i GGC.-genet, der er ansvarligt for en autosomal recessiv kombineret vitamin K-afhængig koagulationsfaktorer mangel type 1. Begge forældre var hetero .ygote.

Hele-exome sekventering fundet en anden heterozygote (c.5191T>A, s.(Ser1731Thr)) mutation i VWF-gen, der er ansvarlig for autosomal dominant von Willebrand sygdom type 1., Vi mener dog, at dette er relateret til patientens blødning manifestationer, især da hendes von Willebrand faktor niveauet er normalt, og begge forældre bære den samme variant, og ikke har nogen blødning manifestation.

Overraskende, hele exome sekventering også fundet en homozygot patogene variant c.19G>A s.(Glu7Lys)) i HBB-gen, der er ansvarlig for hæmoglobin C sygdom. Hb elektroforese viste Hb C på 88, 7%., Patienter homo .ygot for Hb C (Hb CC) kan have en mild grad af hæmolytisk anæmi; imidlertid har vores patient stabilt hæmoglobin under hele opfølgningen.

vkcfd-ramte patienter viser ofte et varierende mønster af ikke-hæmostatiske symptomer. Udviklings-og skeletabnormaliteter, der ligner dem, der ses i embryarfarinembryopati, er slående ikke-hæmostatiske træk . I vores patient viste skeletundersøgelsen fraværende næseben, hvilket kunne tyde på en ikke-hæmostatisk manifestation af sygdommen.

afslutningsvis er arvelig kombineret VKCFD en meget sjælden medfødt blødningsforstyrrelse., K-vitaminadministration er bærebjælken i terapi; ikke desto mindre er responsen på behandlingen ekstremt variabel, så behandlingen skal tilpasses individuelle behov. Den samlede prognose er god med tidlig diagnose og passende styring. Vi rapporterer denne sag for at øge opmærksomheden blandt børnelæger på denne meget sjældne medfødte blødningsforstyrrelse og dens håndtering.

så vidt vi ved, er der ikke noget tidligere rapporteret tilfælde af VKCFD kombineret med von vonillebrands sygdom og hæmoglobin C-sygdom.,

anerkendelse

Vi takker forældrene til den beskrevne patient for at give os mulighed for at dele hendes detaljer. Vi vil også gerne udtrykke vores meget store påskønnelse til Dr. M. K. for hans værdifulde og konstruktive forslag i at skrive denne sag rapport. Hans vilje til at give sin tid så generøst har været meget værdsat.

etisk Erklæring

patientens forældre gav deres skriftlige informerede samtykke til at offentliggøre denne sag, herunder offentliggørelse af billeder.

Afsløringserklæring

forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.,

finansieringskilder

ingen.

Forfatterbidrag

S. A. A.: skrev manuskriptet.

M. A. R.: overvåget og revideret manuskriptet.

S. M. S.: hjalp med at føre tilsyn med manuskriptet.

M. A. A.: hjalp med at skrive diskussionsdelen af manuskriptet.