i de senere år har ideen om at bruge genterapi som en modalitet i behandlingen af andre sygdomme end genetisk arvede, monogene lidelser slået rod. Dette er især tydeligt inden for onkologi, hvor der i øjeblikket er godkendt mere end 100 kliniske forsøg over hele verden., Denne rapport vil opsummere nogle af de spændende fremskridt, der er for nylig blevet gjort med hensyn til både at målrette leveringen af potentielt terapeutiske gener til tumor sites og regulere deres udtryk inden for tumor microenvironment. For at målrette specifikt mod maligne celler, samtidig med at skåne det normale væv, kræft genterapi bliver nødt til at kombinere stærkt selektiv gen levering med meget specifikke gen-ekspression, bestemt gen produkt aktivitet, og eventuelt specifikke lægemiddel aktivering., Selvom den effektive levering af DNA til tumorsteder forbliver en formidabel opgave, er der gjort fremskridt i de senere år ved hjælp af både virale (retrovirus, adenovirus, adeno-associeret virus) og ikke-virale (liposomer, genpistol, injektion) metoder. I denne rapport vil der blive lagt vægt på målrettet snarere end højeffektiv levering, selv om disse skulle kombineres i fremtiden for effektiv terapi., Til dato er levering blevet målrettet mod tumorspecifikke og vævsspecifikke antigener, såsom epitelvækstfaktorreceptor, c-kit-receptor og folatreceptor, og disse vil blive beskrevet detaljeret. For at øge specificiteten og sikkerheden ved genterapi yderligere skal ekspressionen af det terapeutiske gen kontrolleres tæt inden for målvævet. Målrettet genekspression er blevet analyseret ved hjælp af vævsspecifikke promotorer (bryst-, prostata-og melanomspecifikke promotorer) og sygdomsspecifikke promotorer (carcinoembryonisk antigen, HER-2/neu, Myc-Ma.responselementer, DF3/MUC)., Alternativt kan ekspression reguleres eksternt ved brug af strålingsinducerede promotorer eller tetracyclin-responsive elementer. En anden ny mulighed, der vil blive diskuteret, er reguleringen af terapeutiske genprodukter ved tumorspecifik gensplejsning. Genekspression kan også målrettes mod tilstande, der er specifikke for tumormikromiljøet, såsom glukoseberøvelse og hypo .i. Vi har koncentreret os om hypo .i-målrettet genekspression, og denne rapport vil diskutere vores fremskridt i detaljer., Kronisk hypo .i forekommer i væv, der er mere end 100-200 mikron væk fra en funktionel blodforsyning. I faste tumorer er hypo .i udbredt både fordi kræftceller er mere produktive end de invaderende endotelceller, der udgør blodkarrene, og fordi den nydannede blodforsyning er uorganiseret. Målinger af oxygen partialtryk i patienternes tumorer viste, at en høj procentdel af svær iltmangel aflæsninger (mindre end 2,5 mmHg), læsninger, som ikke ses i normale væv., Dette er et stort problem i behandlingen af kræft, fordi hypo .iske celler er resistente over for strålebehandling og ofte til kemoterapi. Imidlertid er alvorlig hypo .i også en fysiologisk tilstand, der er specifik for tumorer, hvilket gør det til et potentielt udnytteligt mål. Vi har brugt hypoxi respons elementer (HRE) stammer fra ilt-reguleret fosfoglycerat kinase-genet til kontrol af gen-ekspression i humane tumorceller, in vitro og i eksperimentelle tumorer. Listen over gener, der er blevet overvejet til brug ved behandling af kræft, er omfattende., Det inkluderer cytokiner og costimulerende celleoverflademolekyler beregnet til at inducere et effektivt systemisk immunrespons mod tumorantigener, som ellers ikke ville udvikle sig. Andre opfindsomme strategier omfatter anvendelse af internt udtrykte antistoffer til at målrette onkogene proteiner (intrabodies) og anvendelse af antisense teknologi (antisense oligonukleotider, antigener, og Ribo .ymer). Denne rapport vil koncentrere sig mere om nye gener, der koder for prodrug at aktivere enzymer, såkaldte selvmord gener (Herpes simplex virus thymidin-kinase, Escherichia coli nitroreductase, E., (Abstrakt afkortet)