Susan Lindquist er en forsker ved the Howard Hughes Medical Institute, der er placeret i afdelingen for molekylær genetik og cellebiologi ved University of Chicago. Hun svarer:
“‘Prion” er et begreb først brugt til at beskrive den mystiske infektiøse agens, der er ansvarlig for flere neurodegenerative sygdomme fundet i pattedyr, herunder Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) i mennesker., Selve ordet stammer fra ‘proteinholdig infektiøs partikel’; det henviser til den oprindeligt kætterske hypotese, at det infektiøse middel, der forårsager disse sygdomme, kun består af protein uden nukleinsyregenom. (Alle tidligere kendte patogener, såsom bakterier og vira, indeholder nukleinsyrer, som gør det muligt for dem at reproducere.) Prionhypotesen forklarede, hvorfor det mystiske infektiøse middel er resistent over for ultraviolet stråling, som nedbryder nukleinsyrer, men er modtageligt for stoffer, der forstyrrer proteiner.,
“et stort gennembrud opstod, da forskere opdagede, at det infektiøse middel primært består af et protein, der findes i membranerne i normale celler, men i dette tilfælde har proteinet en ændret form eller konformation. Nogle forskere antager, at det forvrængede protein kan binde sig til andre proteiner af samme type og få dem til at ændre deres kropsbygning samt, at producere en kædereaktion, der udbreder sygdommen og genererer nye infektiøst materiale., Siden da er genet for dette protein blevet klonet med succes, og undersøgelser ved hjælp af transgene mus har styrket prionhypotesen. Beviserne til støtte for hypotesen er nu meget stærke, men ikke ubestridelige.
“forskning i prionsygdomme er for nylig accelereret af flere grunde. For det første har de stigende eksperimentelle beviser skabt stor interesse for, hvad der ser ud til at være en helt ny form for sygdomsmekanisme., For det andet, påvisning af, at prioner er ansvarlig for ‘kogalskab’ sygdom (bovin spongiform encephalopati), som har inficeret et stort antal kvæg i Storbritannien og gik i panik offentligheden, har lånt presserende søgen efter en kur,–især da den opdagelse, at inficerede køer kan være ansvarlig for flere nye tilfælde af CJD i mennesker. Endelig har jeg og mine kolleger for nylig fastslået, at der findes et fænomen, der ligner prioninfektion i gær.,
“i tilfælde af gær involverer fænomenet overførsel af et bestemt genetisk træk fra moderceller til datterceller snarere end overførsel af et infektiøst middel fra et individ til et andet. Disse genetiske træk havde været kendt i mange år, men deres forvirrende arvemønstre (for eksempel kan de føres gennem en celles cytoplasma, snarere end kernen, hvor DNA ‘ et ligger) havde undgået forklaring. Vi ved nu, at det genetiske træk overføres af proteiner, der er kodet i kernen, men som kan ændre deres konformation i cytoplasmaet., Når denne ændring er sket, inducerer de omkonfigurerede proteiner andre nyfremstillede proteiner af samme type til også at ændre deres konformation. Molekylærgenetisk forskning på gær bør fremskynde løsningen af grundlæggende spørgsmål om funktionen af proteinfoldende kædereaktioner. Og vigtigere, det antyder, at prionmekanismen er allestedsnærværende blandt levende ting og kan være ansvarlig for mange andre fænomener end neurodegenerative sygdomme som CJD.,”
Markér Rogers på institut for zoologi og Bioteknologisk Center på University College, Dublin, tilføjer nogle yderligere information:
“udtrykket” prion ” blev opfundet af Stanley B. Prusiner af University of California School of Medicine ved San Francisco i 1982 for at skelne det smitstof, der forårsager scrapie hos får, Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) i mennesker og bovin spongiform encephalopati (BSE) hos kvæg fra andre, mere typisk infektiøse agenser., Prionhypotesen postulerer, at disse sygdomme ikke er forårsaget af en konventionel virus eller bakterie, men af et protein, der har vedtaget en unormal form.
“processen, hvormed denne ændring sker, er ikke klar, og der er et stort arbejde i gang med at etablere strukturen af prionproteinet i både dets normale og afvigende former. For nylig har forskere udviklet en molekylær model af begge varianter og har offentliggjort artikler, der beskriver strukturen af prionproteiner (som fremstillet af E. coli-bakterier, der blev ændret gennem rekombinante DNA-teknikker)., Yderligere arbejde ved hjælp af magnetisk resonans-billeddannelse og x-ray krystallografi skal hjælpe os med at forstå de vigtigste strukturelle elementer, der gør det prion til selvsupplering den normale cellulære form i sygdommen-producerende variant. Det er sandsynligt, at andre cellulære komponenter hjælper med denne proces, så arbejdet med at forstå cellebiologien i begge former for proteinet er også afgørende.,”
Shaun Heaphy i institut for mikrobiologi og immunologi ved Leicester Universitet giver denne oversigt:
“En række af fatale neurodegenerative sygdomme hos mennesker–som Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD), kuru og Gerstmann-Str¿ussler-Scheinker (GSS) sygdom–menes at være forårsaget af et smitstof, der er kendt som et prion. Prioner forårsager også sygdom hos en lang række andre dyr, herunder scrapie hos får og bovin spongiform encephalopati (BSE) hos køer. Samlet er disse sygdomme kendt som transmissible spongiforme encephalopatier.,
“årsagen til CJD var ukendt i mange år; det forekom tilsyneladende tilfældigt med en meget lav forekomst. I 1950 ‘ erne blev en epidemisk overførbar sygdom kaldet kuru, svarende til CJD, identificeret i Forestammen Papua Ny Guinea. Overførsel af sygdommen opstod under en rituel begravelsesproces, hvor hjernen fra et dødt stammemedlem blev fjernet fra kraniet, kogt og spist., Videnskabelig analyse af hjernen hos mennesker, der var døde af CJD eller kuru viste, at deres hjernevæv havde en spongiforme udseende, der er, var der et hul, hvor celler burde være, hvilket indikerer en encephalopati, eller reduktion i antallet af hjerneceller.D. Carleton Gajdusek, der arbejder ved US National Institutes of Health, demonstrerede, at ekstrakter af hjerne fremstillet af mennesker, der var døde af CJD eller kuru, kunne forårsage en lignende sygdom, når de inokuleres i chimpansernes hjerne. Disse eksperimenter antydede åbenbart tilstedeværelsen af et infektiøst middel., Denne inferens er blevet bekræftet ved utilsigtet overførsel af CJD til patienter, der gennemgår forskellige medicinske behandlinger, såsom hornhindetransplantationer og Human gro .th hormone therapy.
“forvirrende anerkendte forskere også, at nogle prionsygdomme, såsom GSS, blev arvet. Arvemønsteret blev anerkendt som autosomalt og dominerende, hvilket betyder, at hvis en forælder udviklede GSS, der var en 50 procent chance for, at et barn af begge køn også ville udvikle sygdommen., Enhver forklaring på årsagen til en prionsygdom skal derfor redegøre for tilfældige, arvede og overførte varianter af sygdommen.
“selvom der endnu ikke er en universelt accepteret forklaring på dette puslespil, gøres der fremskridt. Vi ved nu, at et normalt cellulært protein, kaldet PrP (for proteinaceous infectious particle), og som findes i os alle, er centralt involveret i spredningen af prionsygdomme. Dette protein består af omkring 250 aminosyrer.
“nogle forskere mener, at prionerne dannes, når PrP associerer med en fremmed patogen nukleinsyre., Dette kaldes virino-hypotesen. (Vira består af proteiner og nukleinsyrer, der er specificeret af virusgenomet. En virino ville også bestå af proteiner og nukleinsyrer, men proteinkomponenten er specificeret af værtsgenomet, ikke patogengenomet). Til støtte for virino-hypotesen er eksistensen af forskellige stammer af prioner, der forårsager forskellige sygdomsmønstre og racer sandt; eksistensen af stammer i patogener er normalt resultatet af ændringer i nukleinsyresekvensen for det infektiøse middel., Forskere har imidlertid ikke fundet nogen nukleinsyre forbundet med en prion på trods af intensiv indsats i mange laboratorier. Desuden ser prioner ud til at forblive infektiøse, selv efter at de er udsat for behandlinger, der ødelægger nukleinsyrer.
” dette bevis har ført til den nu bredt accepterede prionteori, der siger, at det cellulære protein PrP er det eneste årsagsmiddel til prionsygdomme; der er ingen nukleinsyre involveret. Teorien hævder, at PrP normalt er i en stabil form (PN), der ikke forårsager sygdom., Proteinet kan imidlertid vendes til en unormal form (pD), der forårsager sygdom. pD er smitsom, fordi det kan associere med pN og konvertere det til pD, i en eksponentiel proces-hver pD kan konvertere mere pN til pD.
“prioner kan overføres, muligvis ved at spise og bestemt ved inokulering enten direkte i hjernen eller i hud-og muskelvæv. Eksponentiel amplifikation af prionen (omdannelse af pN til pD i kroppen) ville derefter resultere i sygdom., Lejlighedsvis, sporadiske tilfælde af prionsygdomme opstår i Mellem-eller alderdom, formodentlig fordi der er en meget lille, men reel chance for, at pN spontant kan vende til pD; den kumulative sandsynlighed for en sådan flip vokser gennem årene. Arvelige tilfælde af CJD og GSS kan skyldes mutationer i PrP-genet, hvilket giver anledning til ændringer i aminosyresekvensen af PrP-proteinet. Denne ændring ville øge sandsynligheden for, at pN omdannes til pD, så sygdommen næsten helt sikkert ville forekomme.,
“fysisk analyse af strukturen af PrP giver nogle direkte beviser for eksistensen af to forskellige (normale og afvigende) former. For nylig blev strukturen af kernedelen af PrP-proteinet bestemt ved magnetisk resonansbilledanalyse. Mutationer, der forårsager prionsygdom, grupperes i eller støder op til centrale strukturelle elementer i proteinet, så det er let at forestille sig, at mutationer destabiliserer strukturen af pN og får den til at omkonfigurere til pD.
“prionteorien er ikke blevet bevist korrekt, men mange beviser understøtter det nu., Vi ved endnu ikke, hvorfor pD-strukturen af en prion ville resultere i neurodegeneration, men vi ved, at prionprotein akkumuleres i hjernevæv. En del af prionproteinet kan forårsage apoptose eller programmeret celledød; måske forklarer denne mekanisme sygdommens mønster.
“prioner har længe fascineret forskere på grund af deres usædvanlige egenskaber. For nylig er offentligheden også blevet interesseret i dem på grund af BSE-epidemien, mere dramatisk kendt som kogalskab., Hundredtusinder af inficerede dyr er blevet spist af europæere og især briterne i de sidste 10 år. Den seneste forskning antyder, at det inficerede kød kan udgøre en trussel mod menneskers sundhed, men betydningen af denne trussel bliver muligvis ikke synlig i årevis. Selv om det generelt betragtes som et britisk problem, er BSE næsten helt sikkert en naturlig sygdom hos kvæg, så det findes utvivlsomt også i andre lande. Den normale forekomst af BSE er dog forsvindende lille. Det amerikanske landbrugsministerium hævder, at BSE ikke er blevet identificeret i noget amerikansk kvæg.,