Antigua var ikke spaniernes første valg for en hovedstad. Denne ære går til i .imch., bosatte sig i 1524 for at holde øje med KA .chieluel, som de havde en urolig våbenhvile med. Det blev mere ubehageligt, da Kachchieluel gjorde oprør, så byen blev flyttet i 1527 til nutidens Ciudad Vieja på flankerne af Volcnn Agua. Det virkede heller ikke – byen forsvandt praktisk talt under Et mudderskred i 1541. Og så var det, at den 10. Marts 1543 blev la muy Noble y muy Leal Ciudad De Santiago de los Caballeros de Goathemala, den spanske koloniale hovedstad i Guatemala, grundlagt., Den langvarige Titel vidner om grundlæggernes ærbødighed for St. James (Santiago på spansk), som deres tidlige militære sejre blev tilskrevet.Antigua var Spaniens epicenter af magt i hele Mellemamerika, og i løbet af det 17.og 18. århundrede blev der ikke sparet på byens arkitektur på trods af de regelmæssige ildevarslende rumler fra jorden nedenfor. Oprindelig arbejdskraft blev marshaled for at opføre skoler, hospitaler, kirker og klostre, deres storhed kun rivaliseret af husene til den øverste præst og de politisk forbundne.,
på sit højeste Antigua havde ikke mindre end 38 kirker, samt et universitet, trykkerier, en avis og en livlig kulturel og politisk scene. Disse rumblings stoppede dog aldrig, og i et år blev byen rystet af jordskælv og rysten indtil det ødelæggende jordskælv den 29. juli 1773. Et par år senere blev hovedstaden overført igen, denne gang til Guatemala City. Antigua blev evakueret og plyndret for byggematerialer, og ordrer blev givet for dens indbyggere til at flytte og for byen, der skal systematisk demonteres., På trods af dette blev det dog aldrig helt forladt. Drevet af en kaffebom tidligt i det næste århundrede begyndte byen, dengang kendt som La Antigua Guatemala (gamle Guatemala), at vokse igen. Igangværende renovering af voldsramte bygninger, der bidrog til at fastholde byens koloniale karakter på trods af en officiel manglende interesse, men lobbyvirksomhed fra Antigua ‘ s borgere, der førte til Præsident Ubico s 1944 erklæring af byen som et nationalt monument, og restaurering fulgte i alvor., Ligesom der blev gjort en seriøs indsats for at bringe byen tilbage til sin tidligere pragt, ramte katastrofen igen med et andet stort jordskælv i februar 1976, hvilket efterlod tusinder døde og ødelagde meget af restaureringsarbejdet.UNESCOs udpegning af Antigua som verdensarvssted i 1979 tilføjede Ny drivkraft til restaureringskampagnen. Inden for dette nye klima, spansksprogede skoler begyndte at dukke op, trækker i mange udenlandske studerende og fører til en ægte kulturel renæssance., I de senere år, Antigua er blevet en enormt populær bryllupsdestination for latinamerikanske par, tilføjelse til dets besøgende.
antiguas nuværende borgmester, Susana Asencio, valgt i 2015, har arbejdet hårdt for at kontrollere trafikken og begynde at tackle byens notorisk dårlige afløb – en vigtig, hvis unglamorøs foranstaltning for at forbedre livskvaliteten for antiguas beboere, når den genopståede by fortsætter med at surfe på sin turistboom.