“alt, hvad der glitter, er ikke guld” (ordsprog)
sikkerheden ved nye lægemidler er aldrig blevet så veletableret, som lægemiddelfirmaets kampagner kan antyde. Sundhedspersonale og forbrugere er blevet mere opmærksomme på dette med fjernelse af vidt anvendte lægemidler som rofeco .ib fra markedet. Nu er Thia .olidinedionerne, bedre kendt som ‘glita .oner’, under mistanke om at forårsage alvorlige, tidligere uventede bivirkninger., I betragtning af disse bekymringer, hvad kan man sige om Thia ?olidinediones rolle i tredjelinjebehandling af dårligt kontrolleret type 2-diabetes?
Der er flere grunde til, at tidligere ubeskrevne bivirkninger fremkommer, efter at et lægemiddel er markedsført. Før et nyt lægemiddel er registreret til brug, skal det gennemgå en streng række kliniske forsøg, men det samlede antal patienter, der har fået lægemidlet, overstiger sjældent 3000, før det markedsføres., Uundgåeligt kan enhver negativ virkning, for eksempel levertoksicitet, der forekommer hos færre end 1 ud af 1000 mennesker, ikke påvises, før lægemidlet er blevet mere udbredt. For det andet, hvis lægemidlet inducerer en stigning i en fælles sygdom, såsom myokardieinfarkt, vil effekten kun blive påvist ved passende udformede store forsøg eller epidemiologiske undersøgelser. For det tredje overstiger varigheden af de tidlige kliniske forsøg sjældent et par uger eller måneder, og de inkluderede patienter er ofte atypiske for den befolkning, der vil tage det nye lægemiddel i mange år., Endelig og i stigende grad virker mange nye lægemidler på cellereceptorer, som har adskillige funktioner ud over den, der er målrettet mod lægemiddelterapi. Ændring af en funktion kan have utilsigtede virkninger på andre.
alle disse problemer gælder for glita .oner, der fungerer ved at stimulere den pero .isomproliferatoraktiverede receptor gamma (PPARy). Disse receptorer findes i de fleste kropsvæv, inklusive arterier, og formidler adskillige grundlæggende funktioner ud over deres nyttige virkning på omfordeling af fedt og glykæmisk kontrol., Troglita .on, den første glita .on, der blev markedsført, blev trukket tilbage fra markedet på grund af dødsfald på grund af leversvigt. Et nært beslægtet lægemiddel, muiglita .ar, som stimulerer både PPARy-og alfa-receptorer, øgede uønskede kardiovaskulære hændelser. Det blev trukket tilbage af producenten efter afvisning af US Food and Drug Administration (FDA). Pioglita .on og rosiglita .on, de to PPARy-agonister, der er tilgængelige i Australien, forårsager ikke alvorlig leverskade, men inducerer vægtøgning, væskeretention og hjertesvigt. En undersøgelse fandt, at over 40 måneder var forekomsten af hjertesvigt 8.,2% hos patienter, der tog Thia .olidinedioner, sammenlignet med 5, 3% i en kontrolgruppe.1medikamenterne er derfor kontraindiceret hos patienter med hjertesvigt (ne.York Heart Association klasse III eller IV).
de Seneste data tyder på yderligere forbindelser mellem glitazones, hjerte-kar-events2,3Pioglitazone og rosiglitazon har været forbundet med en stigning i den perifere frakturer hos postmenopausale kvinder, især i humerus, hænder og fødder. Der er også en undersøgelse, der antyder, at rosiglita .on kan reducere knogledannelse og densitet.,4
En meta-analyse rapporterede en betydelig stigning i risikoen for myokardieinfarkt med rosiglitazon og en tendens til øget risiko for død af hjerte-kar-årsager. (Sammenlignet med andre behandlinger, odds ratio med rosiglitazon var 1.43 for myokardieinfarkt og 1.64 for død af hjerte-kar-causes2) Disse resultater er blevet udfordret på metodiske grounds5, men der er tilstrækkelig tvivl til at berettige forsigtighed med ordination af lægemidlet i en sårbar diabetisk befolkning, der allerede er i høj risiko for at få hjerte-kar-sygdom.,6nuværende data tyder på, at pioglita .on måske ikke øger kardiovaskulære hændelser, men årsagerne til denne forskel er ukendte.
Hvad er konsekvenserne af disse fund for håndtering af patienter med dårligt kontrolleret type 2-diabetes? For det første skal alle patienter vurderes for osteoporose og brudrisiko og håndteres korrekt. Det ville være klogt ikke at starte en glita .on hos nogen, der vides at have en historie med brud eller betydelig osteoporose.,
i Australien vil patienter, der overvejes til behandling med et glita .on, allerede tage metformin, et sulfonylurinstof eller begge dele og vil have dårlig glykæmisk kontrol med eller uden symptomer. Formålet med yderligere sænkning af blodglukosekoncentrationer er at reducere forekomsten af både makro-og mikrovaskulær sygdom. Endnu bedre resultater kan opnås ved yderligere at forbedre kontrollen af blodtrykket.7disse mål bør have høj prioritet hos alle patienter, men er glita ?onerne den bedste måde at nå dem på?, De har vist sig at bremse udviklingen af type 2 diabetes over fire år8, men dette er kun en surrogatforanstaltning for langsigtede resultater.
den alternative behandling hos disse patienter er insulin. Dette er lige så effektivt som glita .onerne på surrogatmål såsom glykæmisk kontrol og er blevet brugt i langtidsstudier, der viser en reduktion i hjerte-kar-hændelser. Alle patienter, der er berettiget til at starte et glita .on, bør derfor vælge at tage insulin. De fleste er bange for injektioner, og mange læger finder tanken om at starte insulinbehandling skræmmende., Når jeg er overtalt til at prøve, er det min oplevelse, at størstedelen af patienterne indrømmer, at insulin er meget lettere at bruge, end de havde frygtet.
hos patienter, der allerede tager en af glita .onerne, bør den første handling være at gennemgå, hvor vellykket det har været. Da 25-30% af patienterne ikke har nogen signifikant forbedring i den glykæmiske kontrol efter otte uger, bør de stoppe glita .onen og starte insulin., Patienter, som har haft en meget god forbedring i den glykæmiske kontrol og ikke har nogen åben hjertesygdom, kan blive på glita .on, men blive rådgivet om problemerne og have en streng håndtering af andre risikofaktorer. Patienter med et mellemrespons skal have fordele og ulemper diskuteret, men bør informeres om den kendte, langsigtede effekt af insulin.
disse udviklende problemer med Thia .olidinedioner forstærker det faktum, at nye ikke altid er bedre. Vi har ikke alle svarene, så det vil være nødvendigt at ændre ordinering, efterhånden som flere oplysninger bliver tilgængelige.