cimetidin var den prototype histamin H2-receptorantagonist, hvorfra senere lægemidler blev udviklet. Cimetidin var kulminationen af et projekt på Smith Kline & fransk (SK&F; nu GlaxoSmithKline) af James W. Black, C. Robin Ganellin, og andre til at udvikle en histamin receptor antagonist, der ville undertrykke mavesyre sekretion.
i 1964 var det kendt, at histamin stimulerede udskillelsen af mavesyre, og også at traditionelle antihistaminer ikke havde nogen effekt på syreproduktionen., Fra disse fakta postulerede sk&f-forskere eksistensen af to forskellige typer histaminreceptorer. De udpegede den, der blev handlet af de traditionelle antihistaminer som H1, og den, der blev handlet af histamin for at stimulere udskillelsen af mavesyre som H2.
SK& f hold brugte en klassisk designproces startende fra strukturen af histamin. Hundredvis af modificerede forbindelser blev syntetiseret i et forsøg på at udvikle en model af den daværende ukendte H2-receptor., Det første gennembrud var Na-guanylhistamin, en delvis H2-receptorantagonist. Fra denne bly blev receptormodellen yderligere raffineret, hvilket til sidst førte til udviklingen af burimamid, en specifik konkurrencedygtig antagonist ved H2-receptoren. Burimamid er 100 gange mere potent end Na-guanylhistamin, hvilket beviser dets effektivitet på H2-receptoren.
styrken af burimamid var stadig for lav til oral administration., Og indsatsen for yderligere forbedring af strukturen, baseret på strukturmodifikationen i maven på grund af forbindelsens syredissociationskonstant, førte til udviklingen af metiamid. Metiamid var et effektivt middel; det var imidlertid forbundet med uacceptabel nefrotoksicitet og agranulocytose. Det blev foreslået, at toksiciteten opstod fra thiourea-gruppen, og lignende guanidinanaloger blev undersøgt indtil opdagelsen af cimetidin, som ville blive den første klinisk succesrige H2-antagonist.,
Ranitidin (fælles mærke navn Zantac) blev udviklet af Glaxo (nu også GlaxoSmithKline), i et forsøg på at matche den succes, Smith Kline & fransk med cimetidin. Ranitidin var også resultatet af en rationel lægemiddeldesignproces ved hjælp af den dengang ret raffinerede model af histamin H2-receptoren og kvantitative struktur-aktivitetsrelationer (.sar)., Glaxo forfinet model yderligere ved at erstatte den imidazol-ring af cimetidin med en furan-ring med en kvælstof-holdige substituent, og i den forbindelse udviklet ranitidin, som blev fundet til at have en meget bedre tolerabilitet profil (dvs færre bivirkninger), længerevarende indsats, og ti gange aktivitet af cimetidin.
Ranitidin blev introduceret i 1981 og var verdens største sælgende receptpligtig medicin i 1988., H2-receptorantagonisterne er siden stort set blevet erstattet af de endnu mere effektive protonpumpehæmmere (PPI ‘ er), hvor omepra .ol bliver det bedst sælgende lægemiddel i mange år.