Grænser i Farmakologi

Indledning

Men, adskillige undersøgelser med dyr har vist, at CBD producerer omvendt U-formet dosis-respons-kurver. Disse kurver blev først beskrevet hos rotter testet i den forhøjede plus ma .e (EPM) model af angst (Guimareses et al., 1990). I denne undersøgelse øgede CBD udforskning af åben arm (en an .iolytisk lignende virkning) i doser på 2, 5-10 mg/kg, men ikke ved 20 mg/Kg (Guimareses et al., 1990)., Lignende klokkeformede dosisresponskurver er blevet beskrevet i andre undersøgelser, der undersøger CBD ‘ s adfærdsmæssige virkninger. For eksempel, zebrafish behandlet med 0,5 mg/kg CBD brugt betydeligt mere tid i den øverste zone af akvariet (som fortolkes som et angstdæmpende-lignende virkning), mens den opførsel af fisk, der er behandlet med den laveste (0.1 mg/kg), og de højeste doser (5 og 10 mg/kg) ikke adskiller sig fra kontrol (Nazario et al., 2015). Et lignende mønster blev også observeret hos spontant hypertensive rotter (SHRs), der præsenterer en ski .ofrenilignende adfærdsfænotype., Præpulsinhiberingen i denne stamme af rotter blev vendt med 30 mg/kg CBD, men ikke med doserne på 15 og 60 mg / kg (Levin et al., 2014). Det samme blev observeret ved anvendelse af modellen af reserpininduceret kognitiv svækkelse hos rotter, en dyremodel af både Parkinsons sygdom og tardiv dyskinesi. Mens CBD i en dosis på 0, 5 mg/kg svækkede det reserpininducerede hukommelsesunderskud i den diskriminerende opgave, viste dosen på 5 mg/kg sig ineffektiv (Peres et al., 2016).,

Der er et klart behov for at undersøge nye måder at håndtere angst, da deres behandling er fortsat problematisk og omfatter normalt en kombination af lægemidler, herunder benzodiazepiner og antidepressiva. Disse lægemidler har deres ulemper, såsom risiko for afhængighed og abstinenser, seksuelle bivirkninger, kognitive og psykomotoriske forstyrrelser, forsinket indsættende virkning (antidepressiva), lav accept, og kravet om omhyggelig dosering kontrol (Katzman et al., 2014; Bandelo.et al., 2015; Sgnaolin et al., 2016)., CBD ser ikke ud til at fremkalde betydelige bivirkninger hos mennesker (Bergamaschi et al., 2011b). Fra et muligt terapeutisk perspektiv er det imidlertid vigtigt at bestemme, om et lignende inverteret U-formet dosisresponsmønster også er til stede hos mennesker. For at undersøge denne mulighed valgte vi en af de mest konsistente effekter af CBD, det akutte fald i angst. Denne effekt er beskrevet i flere dyremodeller og hos raske frivillige og patienter med social angstlidelse (SAD) (Guimar .es et al., 1990; 1990uardi et al., 1993; Bergamaschi et al., 2011a; Crippa et al.,, 2011); det er dog ikke undersøgt ved anvendelse af flere doser hos mennesker.en bredt anvendt metode til at fremkalde eksperimentel angst hos mennesker er den simulerede offentlige talende opgave (SPST – Graeff et al., 2003). SPST er meget konsistent med at hæve selvklassificeret angst. Imidlertid er dens virkninger på fysiologiske reaktioner (hjerterytme, blodtryk og kortisolsekretion) mindre konsistente (Palma et al., 1994; Hetem et al., 1996; de-Paris et al., 2003)., En metaanalyse af 11 undersøgelser, der brugte SPST, bekræftede denne observation, hvilket viste en signifikant stigning i den samlede effektstørrelse på subjektiv angst, men ikke på systolisk blodtryk (SBP) og hjerterytme (.uardi et al., 2013). Sparsomme beviser i litteraturen antyder, at offentlig tale i en virkelig situation er mere effektiv til at øge fysiologiske reaktioner (Turner et al., 1990; Dickerson og Kemeny, 2004). I en nylig undersøgelse sammenlignede vi testen af offentlige taler i en reel situation (TPSRS) og SPST., Resultaterne viste, at begge metoder var effektive til at øge subjektiv angst, men kun TPSRS øgede hjerterytme, SBP og diastolisk blodtryk (DBP) (.uardi et al., 2013).

den foreliggende undersøgelse var derfor designet til at teste hypotesen om, at stigende doser af CBD ville give an .iolytiske virkninger i et omvendt U-formet dosisresponsmønster hos raske frivillige, der blev indsendt til TPSRS.,

Materialer og Metoder

Fag

Tres raske mænd og kvinder i alderen 18-35 år, uden tidligere eller nuværende psykiatrisk sygdom, alkohol eller andre stofafhængighed blev rekrutteret gennem annoncering i campus ved Universitetet i São Paulo i Ribeirão Preto. Deltagere med større medicinske tilstande eller som tog medicin med potentiale til at forstyrre undersøgelsens resultater blev ikke inkluderet., De frivillige blev intervie .et for at vurdere støtteberettigelse og måle deres tilbøjelighed til angst gennem egenskabsversionen af Spielberger State-Trait an Anxietyiety Inventory (STAI – Spielberger et al., 1970). Støtteberettigede deltagere, der accepterede at deltage, blev bedt om at afholde sig fra stoffer i ugen før tests og fra alkohol og koffein i 24 timer før testen., Alle frivillige gav skriftlig informeret samtykke til at deltage efter at være blevet fuldt informeret om forskning procedurer, som i overensstemmelse med de aktuelle vilkår for Helsinki-Erklæringen, og som var godkendt af den Etiske Komité i Ribeirão Preto Medical School University Hospital (HCRP -Nej 12407/09).

De frivillige blev tilfældigt fordelt til fem grupper med 12 forsøgspersoner, der hver modtager forskellige doser af CBD (100, 300 og 900 mg), clonazepam (1 mg) eller placebo i en dobbelt-blind, randomiseret design., Grupperne blev matchet efter køn, alder, body mass inde. (BMI) og STAI-trait score. En frivillig fra CBD-300-gruppen kunne ikke deltage i den eksperimentelle session på grund af personlige problemer og blev trukket tilbage fra undersøgelsen.

Stoffer

Cannabidiol pulver med 99,6% renhed (ingen andre cannabinoider til stede) opløst i majsolie, ved doser på 100 og 200 mg/ml var venligst stillet til rådighed af Biosyntesen Pharma Gruppe (BSPG-Pharm, Sandwich, UK). CBD løsning, clonazepam tabletter (Rivotril®, Roche Lab), og placebo (majsolie) blev pakket i samme gelatine kapsler., Alle frivillige modtaget fem kapsler af en milliliter hver, i den følgende kombinationer: fem kapsler, der indeholder majs olie (placebo-gruppen), en kapsel af CBD 100 mg/ml og fire kapsler majsolie (CBD-100-gruppen); tre kapsler af CBD 100 mg/ml og to kapsler af majs olie (CBD-300-gruppen); fire kapsler af CBD 200 mg/ml og en kapsel af CBD 100 mg/ml (CBD-900 gruppe); og en kapsel med clonazepam og fire kapsler majsolie (clonazepam gruppe – CLON)., Hver behandling fik et tilfældigt tal, og både den efterforsker, der var ansvarlig for dispensering af kapslerne, og den frivillige var uvidende om deres indhold (dobbeltblind). Endelig kan valget af intervallet mellem drug administration og TPSRS var baseret på tidligere farmakologiske undersøgelser, der viser, at den maksimale plasmakoncentration af CBD og CLON indtages oralt, normalt opstår mellem 2 og 3 timer efter indtagelse (Agurell et al., 1981; Crevoisier et al., 2003; Borgardtardt et al., 2008; Fusar-Poli et al., 2009; Martin-Santos et al. , 2012)., CBD gennemgår en signifikant første-pass-effekt, der fører til dannelsen af et antal metabolitter, og dets halveringstid hos mennesker viste sig at være mellem 2 og 5 dage efter oral administration. Biotilgængeligheden af oral CBD hos mennesker er omkring 6%, hvilket understøtter synspunktet om, at det har en betydelig første-pass-effekt (.hornitsky og Potvin, 2012). Den gennemsnitlige plasma niveau af CBD på 1, 2, og 3 timer efter den akutte administration af 600 mg var 0.36, 1.62, og 3.4 ng/ml, henholdsvis (Martin-Santos et al., 2012)., Valget af de doser, der blev anvendt i denne undersøgelse, var baseret på tidligere bevis for, at den akutte orale administration af 300 mg CBD havde an .iolytiske virkninger i SPST (.uardi et al., 1993).

Psykologiske Målinger

To faktorer, der er af Visuel Analog Humør Skala (VAMS), oversat og valideret til portugisisk ved Zuardi og Karniol (1981), der blev anvendt til at evaluere angst niveauer og beroligende virkning under testen. VAMS er et selvadministreret instrument bestående af 16 genstande. Før TPSRS gennemgik hver frivillig en træningssession for at fuldføre skalaen., Emnerne blev bedt om at markere det punkt, der identificerede hans/hendes nuværende subjektive tilstand på en 100 mm lige linje placeret mellem to ord, der beskriver modsatte humørtilstande (f.eks. En faktoriel analyse af den portugisiske version af skalaen identificerede fire faktorer (.uardi et al.,, 1993): (1) ‘angst’, bestående af de elementer rolig–spændt, afslappet–nervøs, rolige urolige; (2) ‘sedation, herunder poster alert–døsig og opmærksomme–drømmende; (3) ‘kognitiv svækkelse, herunder slagfærdig–mentalt langsom, dygtige–inkompetente, energiske–sløv, klarsynede–omtåget, selskabelige–trækkes tilbage, velkoordineret–klodset, og stærk–svag; og (4) ‘ubehag,’herunder de elementer, der er interesserede–kede, er glad–trist, glad og tilfreds–utilfredse, og mindelig–antagonistiske (Parente et al., 2005). Siden tidligere undersøgelser med begge angstfremkaldende (Crippa et al., 2004; Parente et al.,, 2005) og An .iolytiske lægemidler inklusive CBD (Crippa et al., 2004, 2011; Bergamaschi et al., 2011a) har vist, at kun angst-og sedationsfaktorerne ændrer sig under offentlige taleopgaver, vi brugte kun elementerne i disse faktorer i VAMS for at reducere administrationstiden og tillade udførelse af protokollen. Denne procedure blev tidligere anvendt i valideringsundersøgelsen af PSRST (.uardi et al., 2013).

Fysiologiske Målinger

Systolisk blodtryk, DBP, og hjertefrekvens (HR) blev målt med et digitalt blodtryksmaaler (Omron, Brasilien).,

Test af den Offentlige Tale i en virkelig Situation (TPSRS)

I denne procedure, hver emne skal tale foran en gruppe, og i det samme eksperimentelle session, deltage i publikum, når de andre medlemmer af gruppen taler. Publikum bliver bedt om at forblive tavs og med et neutralt udtryk under talerne.

fem eksperimentelle sessioner blev udført med 12 forsøgspersoner hver (undtagen 1, der omfattede 11 forsøgspersoner). I begyndelsen af sessionen blev de frivillige informeret om antallet af den behandling, de ville modtage (som beskrevet ovenfor)., De frivillige blev derefter bedt om at tage pladser markeret med deres respektive behandlingsnumre. Sæderne blev nummereret på en sådan måde, at emnerne i hver behandlingsgruppe i slutningen af de fem sessioner havde besat alle mulige positioner. Sekvensen af procedurer fulgte altid den samme rækkefølge fra den første til den tolvte stol i et forsøg på at minimere en mulig effekt af orden i rækkefølgen af højttalere., For eksempel emner i CBD-300-gruppen besat følgende positioner: for det første session – 3, 8; anden session – 4, 9; tredje session – 5, 10; fjerde session – 1, 6, 11, femte samling – 2, 7, 12.

Procedure

Frivillige begyndte den eksperimentelle session efter minimum 6 timer søvn, og 2 timer efter at have spist en standard morgenmad (200 ml chokolade mælk og 100 g brød med margarine).,

de 12 frivillige sad i stole arrangeret i en halvcirkel efter en forudbestemt rækkefølge efter behandlingsnummeret tildelt hver enkelt af dem og udførte basismålingerne efterfulgt af indtagelsen af de fem kapsler inden for et 5-min interval for hver frivillig. Denne fase blev afsluttet over en periode på 1 h. de frivillige så derefter en film om birds of Ama .on forest, der varede omkring 20 min. Derefter blev målingerne gentaget med et interval på 5 minutter for hvert emne (prætest)., 2 timer og 20 minutter efter at den første frivillige havde modtaget behandlingen, så de alle en video, der varede omkring 10 minutter med indspillede instruktioner til taletesten. 2 timer og 30 minutter efter den første frivillige modtog behandlingen, begyndte de at udføre taletesten, som varede 5 minutter. Derefter blev de andre frivillige sendt til taletesten i samme rækkefølge, som de havde modtaget behandlingerne., Taletesten bestod af lydløst at forberede en 1-min tale om et tema relateret til” betingelserne for en offentlig tjeneste i din by”, valgt tilfældigt fra 12 muligheder og afsløret umiddelbart før taleforberedelsen. Den forberedte tale blev derefter præsenteret for 2 min, med de andre deltagere og efterforskerne tjener som publikum. Talen blev afbrudt halvvejs for målingerne., Rækkefølgen af de procedurer, der i denne fase var som følger: (a) siddende på en stol arrangeret foran andre; (b) at plukke tale tema; (c) at tænke over det tema for 1 min. (d) fra den tale, som blev afbrudt efter 1 min; (e) at udfylde self-assessment scale (VAMS angst og sedation faktorer) og fysiologiske målinger; (f) at fortsætte med at tale i et minut. Denne sekvens varede højst 5 minutter, således at alle frivillige efter 1 time havde gennemgået proceduren. Den sidste fase af undersøgelsen startede 216 min efter den første frivillige havde taget stoffet., Alle målinger blev gentaget, idet 5-min intervallet blev holdt for hver frivillig. Tabel 1 viser en oversigt over forsøgsproceduren.

Statistisk Analyse

Kliniske og demografiske karakteristika blev analyseret med ikke-parametriske test (køn) og én-faktor analyse af varians (ANOVA; alder, BMI, og STAI-træk).,

scores i de to faktorer, der er af VAMS, arteriel systolisk og diastolisk blodtryk og puls blev analyseret med en gentagen foranstaltninger analyse af varians (gentagen foranstaltninger ANOVA), herunder de faktorer, der ‘fase’ ‘grupper’ og fase-gruppe interaktion. I tilfælde, hvor sfæricitetsbetingelserne ikke blev nået, blev frihedsgraden af den gentagne faktor korrigeret med Huynh-Feldt epsilon. Sammenligninger mellem grupperne blev foretaget i hver fase ved hjælp af en en-faktor ANOVA efterfulgt af flere sammenligninger med Student-ne .man-Keuls test.,

dataanalyse blev udført ved hjælp af den statistiske pakke til samfundsvidenskab (SPSS) version 17, og det anvendte signifikansniveau var p < 0.05.

resultater

individernes demografiske og kliniske egenskaber er vist i tabel 2. Grupperne adskilte sig ikke signifikant med hensyn til køn, alder, BMI og STAI-trait score.

De gentagne-foranstaltninger ANOVA af scores i angst faktor for VAMS viste en signifikant effekt af fase (F3,162 = 60.24; p < 0.001), gruppe (F4,54 = 3.25; p = 0.018), og fase-gruppe interaktion (F12,162 = 3.79; p < 0.001, Figur 1A). Post hoc sammenligninger blandt de grupper i hver fase viste signifikante forskelle (p < 0.05) mellem PLAC og CLON på tale-og post-stress faser., Snesevis af CBD-300-gruppen var signifikant forskellige fra CBD-900 gruppe på tale fase, og fra dem, der PLAC og CBD-100 grupper under post-stress fase (p < 0.05). Som en illustration viser figur 1B den inverterede U-formede dosis-responskurve induceret af CBD i post-stress-fasen. Vedrørende sedation faktor for VAMS, den gentages-foranstaltninger ANOVA viste signifikant effekt af fase (F2.16,116.7 = 3.11; p = 0.028) og gruppe (F4,54 = 3.48; p = 0.013, Figur 2A)., En generel post hoc-sammenligning mellem grupperne viste, at clona .epam inducerede en højere beroligende effekt sammenlignet med de andre grupper (hovedeffekt af behandlingen). En lignende effekt blev observeret i poststressfasen (p < 0, 05).

Diskussion

Vi har brugt TPSRS til eksperimentelt fremkalde angst og undersøgte, om den anxiolytiske effekt af CBD i mennesker producerer en omvendt U-formet dosis-respons-kurve. På linje tidligere beviser (.uardi et al ., 2013), Denne protokol signifikant øget subjektiv angst, blodtryk og puls, som det fremgår af den betydelige effekt af fase fundet i en gentagen-foranstaltninger ANOVA., Desuden TPSRS var følsomme i at afsløre den anxiolytiske effekt af clonazepam, en velkendt angstdæmpende lægemiddel, hvilket tyder på, at det kan bruges til at identificere potentielt angstdæmpende medicin.

i en dosis på 300 mg reducerede CBD signifikant subjektiv angst sammenlignet med PLACGRUPPEN i protokollens post-talefase. Det samme var imidlertid ikke tilfældet for en lavere (100 mg) eller højere (900 mg) dosis af lægemidlet., Desuden, den subjektive angst scores af CBD-300-gruppen også afveg væsentligt fra dem, der af CBD-900 gruppe under talen fase, og fra CBD-100-gruppen under post-tale fase. Disse resultater antyder, at den akutte an .iolytiske virkning af CBD fulgte en omvendt U-formet dosis-responskurve, hvilket er i overensstemmelse med resultater fra dyreforsøg (Guimar .es et al., 1990; Levin et al., 2014; na Nazario et al., 2015; Peres et al., 2016). Interessant nok reducerede den samme dosis CBD, der producerede an .iolytiske virkninger (300 mg), ikke systolisk og DBP som clona .epam., Denne dissociation mellem angstdæmpende og sympathoinhibitory følger den akutte administration af CBD er i overensstemmelse med vores observationer hjælp SPST i raske frivillige (Zuardi et al., 1993) og hos patienter med social fobi (Bergamaschi et al ., 2011a).

mekanismen bag dette mønster af dosis-respons effekt af CBD kan endnu ikke forklares fuldt ud. Hos mennesker synes limbiske og paralimbiske hjerneområder at være involveret i den an .iolytiske virkning af CBD., For eksempel, undersøgelser ved hjælp af single photon emission computed tomography (SPECT) i raske frivillige og drug-naive patienter med SAD viste, at inddragelse af de samme områder, der er impliceret i den anxiolytiske effekt af CBD 400 mg, nemlig venstre parahippocampal gyrus og venstre amygdala-hippocampus-kompleks (Crippa et al., 2004, 2011). Ved hjælp af funktionel magnetisk resonans imaging (fMRI) i raske frivillige, fandt forskerne, at CBD 600 mg svækkede aktivering i amygdala og anterior cingulate cortex under anerkendelse af bange ansigtsudtryk (Fusar-Poli et al., 2009)., Forfatterne har endvidere forklaret, at denne handling af BIODIVERSITETSKONVENTIONEN blev medieret af ændringer i subkortikale hvide tilslutning via amygdala og anterior cingulate cortex (Fusar-Poli et al., 2010).

På trods af identifikationen af hjerneområder, der kan være involveret i den an .iolytiske virkning af CBD, skal den specifikke farmakologiske mekanisme, der er ansvarlig for denne effekt, stadig belyses., CBD er et stof med flere farmakologiske mål, herunder samspillet med flere receptorer (CB1, CB2, gpr55 rolle, TRPV1, og 5-HT1A), interferens med optagelse og metabolisme af endocannabinoids, og øge hippocampal neurogenese i den voksne hjerne (Zuardi et al., 2017). Flere undersøgelser har understøttet involvering af 5-HT1A-receptorer i den akutte an .iolytiske virkning af CBD., For eksempel angstdæmpende virkning fremkaldt af systemiske eller intra-dorsale periaqueductal grå (DPAG) indsprøjtninger af CBD i rotter er forhindret af en 5-HT1A-receptor antagonist (Campos og Guimarães, 2008; Soares et al., 2010). En tilsvarende interaktion mellem CBD og 5-HT1A-receptorer i andre af hjernens strukturer relateret til kontrol af angst-lignende adfærd, som bed kerne af stria terminallis eller prelimbic frontale cortex, som er involveret i dæmpning af angst-reaktioner (Gomes et al., 2011, 2012; Foga .a et al., 2014)., I dyrkede celler er det rapporteret, at CBD fungerer som en 5-HT1A-receptoragonist (Russo et al., 2005), selvom nylige undersøgelser antyder, at dette ikke er tilfældet i skiver eller in vivo-betingelser. Lempelse af 5-HT1A-medieret neurotransmission af CBD synes ikke at inddrage blokade af 5-HT reuptake eller ændringer i 5-HT1A mRNA-ekspression i DPAG efter kronisk CBD administration (Campos et al., 2013). Disse observationer antyder, at moduleringen af 5-HT1A-receptorer af CBD er kompleks og kan involvere allosteriske interaktioner (Rock et al., 2011).,

som tidligere nævnt forstås de mekanismer, der er ansvarlige for den inverterede U-formede dosisresponskurve for CBD, Dårligt. De kan involvere interaktioner med vanilloidreceptoren 1 eller TRPV1. Ved høje koncentrationer kan CBD aktivere disse receptorer og lette frigivelse af glutamat og defensive reaktioner (Guimareses et al., 1991; Campos og Guimareses, 2009). Denne mekanisme kan maskere CBD ‘ s an .iolytiske virkning medieret af 5-HT1A-receptorer., Test af denne mulighed for at bruge intra-DPAG injektioner i rotter, Campos og Guimarães (2009) viste, at forbehandling med en TRPV1-antagonist (capsazepine) viste en højere og ineffektive dosis af CBD i et angstdæmpende en. Det skal stadig testes, om en lignende mekanisme også er involveret i den U-formede dosis-responskurve, der blev observeret i vores undersøgelse. Konsonant med tidligere bevis, der tyder på, at CBD har svagere beroligende egenskaber sammenlignet med ben .odia .epiner (.uardi et al., 1993) inducerede den an .iolytiske dosis af CBD (300 mg) et signifikant lavere sedationsniveau end clona .epam., Det er en fordel, der skal fremhæves, da sedation og motorik værdiforringelse er blandt de mest almindelige bivirkninger af benzodiazepiner, i tillæg til potentielle afhængighed, kognitive, og tilbagetrækning symptomer, især i den gamle alder (Sgnaolin et al., 2016). Disse bivirkninger er ikke observeret ved brug af CBD (Bergamaschi et al., 2011b).

de fund, der rapporteres her, skal fortolkes med forsigtighed i betragtning af begrænsningerne i vores undersøgelse., For det første, ville det have været ønskeligt at måle plasma niveauer af CBD og clonazepam og til at relatere disse målinger til omfanget af angst niveauer; uden en dosis-respons-kurve, er der stadig tvivl om, hvorvidt virkningerne af CBD faktisk følger en omvendt U-formet kurve. Det skal dog bemærkes, at tidligere undersøgelser ikke har været i stand til at etablere et direkte forhold mellem plasmaniveauer af CBD og dets kliniske virkninger (Agurell et al., 1986). Desuden begrænser den lille prøvestørrelse den statistiske effekt af forsøget., Undersøgelsesdesignet tillader os heller ikke at udelukke muligheden for, at en anden moderat dosis (f.400 eller 600 mg) kan have haft endnu større an .iolytiske virkninger. For eksempel har tidligere undersøgelser vist akutte an .iolytiske virkninger af 400 mg CBD i SPECT-undersøgelser hos raske frivillige (Crippa et al., 2004) og hos patienter med social fobi (Crippa et al., 2011) og af CBD 600 mg i et fMRI-eksperiment med raske mænd (Bhattacharyya et al., 2010)., Selvom det ikke er nødvendigt for denne proof of concept-undersøgelse, kunne disse begrænsninger overvindes i fremtidige undersøgelser, der undersøgte yderligere 2-3 doser mellem 300 og 900 mg for at etablere et ægte terapeutisk indeks.

konklusion

vores resultater er i overensstemmelse med bevis fra prækliniske studier og understøtter synspunktet om, at CBD inducerer akutte an .iolytiske virkninger med en omvendt U-formet dosis-responskurve hos mennesker. Disse fund understreger vigtigheden af det omhyggelige valg af dosisintervaller, når man undersøger de potentielle terapeutiske virkninger af CBD., Yderligere undersøgelser vurdering af dosis-respons-kurve af CBD i andre sygdomme såsom skizofreni, smerter, epilepsi og Parkinsons sygdom og ved kronisk administration af CBD er nødvendigt at oversætte prækliniske beviser i klinisk praksis og til at fastsætte den præcise terapeutiske vindue af CBD for hver tilstand.

Forfatterbidrag

a., JH og JC designede undersøgelsen. NR, AS og SB gennemførte forsøgene. A and og FG gennemførte den statistiske analyse. A.skrev det første udkast til manuskriptet., Alle forfattere bidrog til og havde godkendt det endelige manuskript.

interessekonflikt Erklæring

AZ, JH, FG, og JC er co-opfindere (Mechoulam R, JC, Guimaraes FS, AZ, JH, Breuer Et) patent, “Fluorholdige CBD forbindelser, sammensætninger og anvendelser heraf. Pub. Ingen.: WO / 2014 / 108899. International Ansøgning Nr.: PCT/IL2014/050023″Def. Os nej. Reg. 62193296; 29/07/2015; INPI på 19/08/2015 (BR1120150164927). Universitetet i S .o Paulo har licenseret patentet til Phytecs Pharm (USP Resolution No. 15.1.130002.1.1)., University of São Paulo har en aftale med Prati-Donaduzzi (Toledo, Brasilien) til at “udvikle et lægemiddel, der indeholder syntetiske cannabidiol og bevise sin sikkerhed og terapeutiske virkning i behandling af epilepsi, skizofreni, Parkinsons sygdom, og angstlidelser.”JH og JC har modtaget rejsesupport fra bspg-Pharm .

de andre forfattere erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.,

korrekturlæserne r .g, KA og handling Editor erklærede deres fælles tilknytning, og handling Editor siger, at processen alligevel opfyldte standarderne for en retfærdig og objektiv gennemgang.

Tak

AZ, JH, FG, og JC er modtagere af fellowship award fra Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brasilien). Den foreliggende undersøgelse blev støttet af en CNPq tilskud (CNPq/MS/SCTIE/UNDERSKUD N∘ 26/2014 – Pesquisas sobre Distúrbios Neuropsiquiátricos; 466805/2014-4) og BSPG-Pharm (Sandwich, UK) har venligst leveret CBD uden omkostninger.,