Abstrakt
Desmoplastic små runde celle tumor (DSRCT) er en sjælden og meget aggressiv mesenchymal tumor, der udvikler sig i bughulen af unge mænd voksne. Patienter typisk til stede med symptomer på abdominal sarkomatose. Diagnosen er baseret på histologisk analyse af biopsier, som typisk viser små runde blå celler i reder adskilt af en rigelig desmoplastisk stroma., DSRCT er forbundet med en unik kromosomal translokation t(11:22) (p 13; 12 12), der involverer e .sr1-og .t1-generne. Prognosen er særlig dårlig; median overlevelse varierer fra 17 til 25 måneder, stort set på grund af præsentationen af størstedelen af patienter med metastatisk sygdom. Håndtering af DSRCT forbliver udfordrende, og de nuværende ordninger mangler en betydelig kurhastighed på trods af brugen af aggressive behandlinger såsom polykemoterapi, debulking kirurgi og hel abdominal stråling., Flere metoder er blevet vurderet til at forbedre overlevelsen: tilføjelse af kemoterapi og målrettede behandlinger til standard neoadjuverende protokol, færdiggørelse af kirurgisk resektion med HIPEC, postoperative IMRT, behandling af hepatiske metastaser med Yttrium microsphere lever embolisering.
1. Indledning
Desmoplastic små runde celle tumor (DSRCT) er en sjælden og meget aggressiv mesenchymal tumor, der først blev beskrevet som en separat identitet i 1989 af Gerald og Rosai ; siden den tid, hvor færre end 200 tilfælde har været rapporteret i litteraturen.,
DSRCT udvikler sig hovedsageligt hos unge og unge voksne med en stærk mandlig overvejelse; den gennemsnitlige alder ved diagnose er cirka 22 år og varierer fra 6 til 49 år, forholdet mellem mand og kvinde er 4 : 1 . Tumor, der typisk udvikler sig i bughulen, invaderer omentum med flere peritoneal implantater, der involverer den membran, splenic hilum, mesenterium af små og store tarm, og bækken bughinden. Organinddragelse er inkonstant og sekundær, med lever og lunge som to almindelige steder for metastatisk sygdom ud over bughinden., Inddragelse af ekstraperitoneale organer, såsom testikler, æggestokke og pleura er blevet beskrevet i litteraturen. Fjern metastase kan forekomme senere .
som for andre intraabdominale tumorer kan patienter være asymptomatiske i lange perioder, og diagnosen stilles, når tumorbyrden er stor. Klinisk præsenterer patienter symptomer på abdominal sarkomatose såsom ascites, mavesmerter og/eller distension, forstoppelse eller tarmobstruktion, opkast og vægttab.,
Abdominal billeddannelse ved hjælp af ultralyd, computertomografiscanning eller magnetisk resonansafbildning afslører flere peritoneale masser (fra knuder i millimeterstørrelse til sammenflydende ark og snesevis til hundreder af knuder op til 20 cm eller derover). For fuldstændig iscenesættelse anvendes søgningen efter visceral metastase (lever og/eller lunge) med CT-scanning typisk.
2. Diagnose og iscenesættelse
diagnosen er baseret på histologisk analyse af biopsier, som typisk viser små runde blå celler i reder adskilt af en rigelig desmoplastisk stroma., Ved lysmikroskopi viser tumorceller immunhistokemisk reaktivitet for epitel (keratin, epithelial membranantigen), neurale (neuronspecifikke enolase) og muskel (desmin) markører . DSRCT er forbundet med en unik kromosomal translokation t(11:22) (p 13; 12 12), der involverer e .sr1-og .t1-generne . Den balancerede translokation resultater i en fusion af de 2 gener med udtryk for en kræftfremkaldende kimære EWSR1-WT1 protein, der fungerer som en transkriptionel regulator, der ændrer geners udtryk og i sidste ende tillader tumor vækst.,
DSRCT er medlem af den store familie af små runde celle tumorer i barndommen, sammen med med pnet (Ewing sarkom), alveolær og embryonale rhabdomyosarcoma, dårligt differentieret synovial sarkom og rhabdoid tumorer.
klassifikationer af sygdomsstag og stadie er vigtige for patienthåndtering og muliggør sammenligning af forskellige terapeutiske strategier. Der er dog i øjeblikket ikke noget valideret iscenesættelsessystem for DSRCT, og brug af UICC-iscenesættelse for sarkom ville føre til klassificering af næsten alle patienter som at have stadium IV-sygdom., På trods af aggressiv multimodal behandling varierer medianoverlevelsen fra 17 til 25 måneder, hvor færre end 20% af patienterne opnår 5 års overlevelse.
flere iscenesættelsessystemer er blevet foreslået til at klassificere peritoneal carcinomatose. En sådan klassificering er vigtig for at kategorisere patienter og for at foreslå og sammenligne forskellige terapeutiske strategier. Det aktuelt anvendte stagingsystem er Peritoneal Cancer inde. (PCI), der beskriver 4 trin. Figur 1 præsenterer PCI.,
for Nylig, efterforskere på MD Anderson Cancer Center foreslået en ny iscenesættelse system baseret på PCI og forekomsten af lever-metastaser og ekstra-abdominal metastaser . Tabel 1 viser dette iscenesættelsessystem.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekylærbiologi
den unikke translokation, der findes i DSRCT, involverer e .sr1-og .t1-gener. E .sr1 koder for e .s-proteinet, som er medlem af Fet-familien af RNA-bindende proteiner, mens .t1 koder for en transcinkfinger-transkriptionsfaktor. T (11; 22) fundet i DSRCT fører til sammensmeltningen af de 5 til 9 første eksoner af E .sr1 og de 3 sidste eksoner af .t1 . Fusionsproduktet er et 59 kDa-protein, der indeholder den N-terminale del af E .s, som har stærke transaktionsmæssige egenskaber, og de sidste tre domainsinkfinger-domæner af .t1, der fungerer som et og-bindende domæne., Det kimære protein E .sr1-chimt1 virker derfor som en onkogen transkriptionsfaktor, hvilket fremgår af dets evne til at transformere NIH3T3-celler . Flere transkriptionel mål af EWSR1-WT1 chimera er blevet identificeret som Platelet Derived Growth Factor A (PDGFA), IL2 β-receptor, Myeloid Leukæmi Faktor 1 (MLF1) eller Insulin-lignende Vækst Faktor 1 receptor (IGF1-R); men deres præcise bidrag til omstilling og deres potentiale som et terapeutisk mål stadig er dårligt forstået.
4., Management af Patienter med DSRCT
Terapeutisk styring af DSRCT fortsat udfordrende med lav effektivitet på trods af kombinationen af aggressive behandlinger, som polychemotherapy, debulking kirurgi og hele mave-stråling.
aggressiv kirurgisk debulking er bærebjælken i den terapeutiske strategi. Debulking kirurgi er defineret som endelig fjernelse af mindst 90% af tumorbyrden. To retrospektive undersøgelser af prognostiske faktorer hos henholdsvis 32 og 66 patienter med dsrct identificerede grov tumorresektion som en meget signifikant forudsigelse for langvarig samlet overlevelse ., Lal et al. rapporterede en 3-års overlevelse på 58% hos patienter behandlet med debulking sammenlignet med ingen overlevende ud over 3 år i nonresection-kohorten ().
DSRCT er kendt for at være mindst noget kemosensitiv og radiosensitiv tumor. Hovedserien, der evaluerede effektiviteten af kemoterapi, blev rapporteret i 1996 af Kushner et al. . Tolv patienter, der blev behandlet med P6-protokol: 7 kurser af kemoterapi med cyclofosfamid (4200 mg/m2), doxorubicin (75 mg/m2) og vincristin (HD-CAV) vekslende med ifosfamide (9 til 12 mg/m2) og etoposid (500 til 1000 mg/m2)., Alle tumorer reagerede på HD-CAV, men der var ingen patologisk komplet respons. To patienter døde efter kemoterapi (1 Budd-Chiari syndrom og 1 infektiøs komplikation). Følgende reaktion på denne induktion regime, tumor resektion blev forsøgt; lokal strålebehandling og myeloablative regime bestående af thiotepa (900 mg/m2) plus carboplatin (1500 mg/m2) med stamceller redning blev administreret til 5, og 4 patienter, hhv. Medianoverlevelsestiden var 19 måneder for alle patienter og 22 måneder for de 7, der opnåede fuldstændig respons på kemoterapi., Et igangværende forsøg med NCI evaluerer tilføjelsen af irinotecan, temo .olomid og bevaci .umab til P6-protokollen. Det er heller ikke klart, om sådanne høje doser kemoterapi er mere nyttige end standarddoser af kemoterapi anvendt i E .ing sarkom og lignende små runde celletumorer. I betragtning af den dårlige overlevelse på trods af disse høje kemoterapidoser, i den voksne befolkning anvender vi generelt lavere doser end dem, der er beskrevet i Kushner-papiret.,
når sådanne aggressive strategier ikke er mulige, findes flere caserapporter, der beskriver beskeden aktivitet med anthracyclinbaseret regime, trabectedin eller temsirolimus i litteraturen .
tabel 2 præsenterer effektiviteten af behandlinger ved tilbagefaldsindstilling.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., De fleste patienter med DSRCT til stede med snesevis til hundredvis af knuder på bughinden og kirurgisk excision sikre, at ingen mikroskopiske rester er næsten umuligt at opnå. Effekten af HIPEC er allerede blevet fastslået ved peritoneal carcinomatose sekundært til ovariecarcinom, hvilket forlænger overlevelsen på bekostning af en øget toksicitet. I DSRCT er HIPEC givet som opvarmet cisplatin i en dosis på 100 til 150 mg/m2. Efter nogle tilfælde rapporter, Hayes-Jordan et al. udgivet i 2010 den eneste serie af DSRCT behandlet med HIPEC . Retrospektiv gennemgang blev udført for 24 patienter med DSRCT., Tre undergrupper blev defineret i forhold til deres behandling og forhold: 9 patienter fik ingen kirurgi og blev behandlet med kemo-og/eller strålebehandling (gruppe 1), 7 patienter fik debulking kirurgi (gruppe 2) og 8 patienter fik cytoreductive kirurgi og HIPEC (gruppe 3). Alle patienter fik Neo-adjuverende kemoterapi og nogle af dem abdominal stråling, stamcelletransplantation og / eller immunterapi. Postoperativ kemoterapi med 12 cyklusser af temo .olomid og irinotecan blev administreret i Aguilera-rapporten ., Den 3-årige overlevelse hos patienter, der gennemgik cytoreduktiv kirurgi med HIPEC, var 71%, ikke statistisk forskellig sammenlignet med 62% 3 års overlevelse hos patienter, der blev behandlet med kirurgi alene. Forfatterne forklarer manglen på statistisk betydning med den begrænsede størrelse af prøven. Omvendt forbedrer kirurgi med eller uden HIPEC klart overlevelsen sammenlignet med patienter, der behandles med medicinsk behandling alene (26% 3-års overlevelse)., To vigtige meddelelser bringes af artiklen: for det første virker HIPEC teknisk sikrere hos børn (snarere end hos voksne); for det andet er tilstedeværelsen af levermetastase ikke en uafhængig pejorativ prognostisk faktor, men sygdom uden for maven er. En prospektiv fase II-undersøgelse pågår for bedre at definere fordelene ved HIPEC tilføjet til cytoreduktiv kirurgi i DSRCT. Samlet set er data, der understøtter brugen af HIPEC til patienter med DSRCT, begrænset, og denne teknik anbefales ikke til behandling af patienter med DSRCT uden for kliniske forsøg.,
hel abdominopelvic (radiap) strålebehandling er også blevet foreslået som et supplement til (komplet) kirurgi med det formål at forbedre lokal kontrol. Dette er baseret på en rapport fra efterforskere ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der undersøger .ap hos patienter med DSRCT. I denne undersøgelse modtog patienter induktionskemoterapi med P6-regimen i 7 cyklusser., Efter kemoterapi og maksimal kirurgisk debulking, 21 patienter, der har modtaget ekstern strålebehandling stråle til hele abdomen og bækken til en dosis på 30 Gy plus en stråling løft til de resterende tumor sites for patienter med grov residual sygdom. Someap var forbundet med signifikant gastrointestinal og hæmatologisk toksicitet (hos nogle patienter krævede transfusion af røde blodlegemer og understøttelse af GCSF). Langtidstoksicitet bestod af tyndtarmsobstruktion (7/21 patienter) og ureteral stenose (2/21 patienter)., Desuden er de fleste af patienterne tilbagefald (16 af 21, 76%) og til sidst døde af deres sygdom, mens en patient døde af akut leukæmi, mens i fuldstændig respons. Alle de 16 tilbagefald blev set i strålingsfeltet. Samlet set var kun 2 patienter (10%) levende og sygdomsfri ved sidste opfølgning, data, der ikke forekommer anderledes end andre case-serier i litteraturen.
for nylig, Pinni.et al. rapporteret en serie af 8 patienter behandlet med hele abdominopelvic Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) efter neoadjuvant kemoterapi og debulking kirurgi (og HIPEC for 7 patienter) ., De konkluderer, at postoperativ IMRT er mulig og tolereres godt efter aggressiv operation uden fordøjelsessymptomer i klasse 4, rødcelle transfusioner hos kun 2 patienter og Grad 4 cytopeni hos kun 1 patient. Ingen anden cytopeni blev noteret. Blandt disse 8 patienter kom kun 1 ikke tilbage efter 20 måneders opfølgning. Baseret på disse rapporter synes radiap-strålebehandling (pap-RT) mulig hos patienter med DSRCT, men er forbundet med betydelig toksicitet og begrænset effekt. Igen, uden overlevelsessignal i undersøgelserne til dato, er det vanskeligt at anbefale denne modalitet uden for et klinisk forsøg.,
for Nylig, Subbiah et al. rapporterede tilfælde af en ung patient med hepatiske metastaser af DSRCT modstandsdygtige over for kemoterapi med held behandles med Yttrium mikrosfærer, givet ved hepatisk arterie embolisering med tydelig metaboliske respons på PET-CT . I betragtning af opdagelsen af peritoneal sygdom hos de fleste patienter ser det ud til, at terapi ved leverarterieinfusion vil have et meget begrænset sted i behandlingen af DSRCT.
5., Konklusion
På trods af dets sjældenhed er flere nye procedurer testet i DSRCT i denne særligt alvorlige tumor, der påvirker børn, uden bevis for Klinisk anvendelighed. Kombinationen af E .ing-sarkom-baseret polykemoterapi og debulking kirurgi repræsenterer standarden for pleje fra begyndelsen af 2012. Ikke overraskende synes de patienter, der har vellykket kirurgisk debulking og responsiv sygdom mod kemoterapi, at have det bedste resultat sammenlignet med grupper af patienter, der ikke opnår begge gunstige resultater., Virkningen af nye teknikker som HIPEC eller IMRT skal defineres klart, ideelt i forbindelse med potentielle randomiserede kliniske forsøg, da de retrospektive data til dato ikke giver nogen fornemmelse af et positivt overlevelsessignal. Hele genomsekvensering af DSRCT pågår for at identificere mutationer, enkelt nukleotidpolymorfier eller kopiantalændringer forbundet med disse tumorer for at undersøge patogenese og åbne medicinske terapeutiske muligheder.