Siden opdagelsen af dopamin som signalstof i slutningen af 1950’erne, skizofreni har været forbundet med ændringer i det dopaminerge system. Dopaminhypotesen af Ski .ofreni kan imidlertid ikke forklare alle symptomer forbundet med denne lidelse. Derfor, forskningen har også fokuseret på den rolle, andre neurotransmitter systemer, herunder glutamat, g-aminosmørsyre, serotonin, og acetylcholin (ACh) i skizofreni.
for nylig er ski .ofreni blevet knyttet til ændringer i det muskarine ACh-system.,1,2 Denne gennemgang fokuserer på de muskarine hypotese af skizofreni og de potentielle konsekvenser af ACh til behandling af skizofreni.
acetylcholin som en neurotransmitter
i næsten et århundrede er ACh blevet anerkendt som en neurotransmitter både i CNS og i det perifere nervesystem (PNS). ACh spiller en afgørende rolle i en række af CNS og PNS funktioner, herunder sensorisk perception, motorik, kognitiv behandling, hukommelse, ophidselse, opmærksomhed, søvn, nociception, motivation, belønning, humør, psykose, og neuroplasticity.,
ACh syntetiseres i neuroner fra acetyl-CoA og cholin i en reaktion katalyseret af en .ymet cholinacetyltransferase (figur begrænset. Se print version for indhold). I den synaptiske kløft binder ACh sig til presynaptiske og postsynaptiske receptorer og inaktiveres gennem hydrolyse af en .ymet cholinesterase. Cholin transporteres tilbage i den presynaptiske neuron gennem en specifik cholintransportør og genanvendes til syntesen af ACh.
kolinerge neuroner i hjernen
De fleste kolinerge projektionsneuroner er placeret i den basale forhjerne og hjernestammen., Cholinerge neuroner (f.eks. nucleus basalis af Meynert) innerverer hjernebarken og hippocampus. Hjernestammen cholinerge neuroner projicerer til mellemhjernen og hjernestammen, herunder dopaminerge celler i substantia nigra og ventral tegmental område. Cholinerge interneuroner er hovedsageligt placeret i striatum og nucleus accumbens.
Muskarine og nikotinsyre ACh-receptorer
De muskarine og nikotinsyre system er 2 forskellige familier af ACh-system. Muscariniske og nikotiniske ACH-receptorer adskiller sig i funktion og struktur., Nikotiniske ACh-receptorer er ligand-gatede ionkanalreceptorer. Bindingen af ACh til den nikotinreceptor fører til en aktivering af ionkanalen, hvilket resulterer i en hurtig tilstrømning af natriumioner. I modsætning hertil er muscarine ACh-receptorer G-proteinkoblede receptorer. Aktiveringen af muscarinreceptorer resulterer i en langsom, men potentielt mere vedvarende respons. Selvom nikotiniske ACh-receptorer også spiller en rolle i patofysiologien og behandlingen af Ski .ofreni, vil denne gennemgang fokusere på muscarinsystemets rolle i Ski .ofreni.,
Muskarine ACh-receptorer
Muskarine ACh-receptorer tilhører overfamilie af G-protein-koblede receptorer, der enten aktivere eller hæmme besked transduktion-systemer, og dermed have en effekt på den intracellulære andet budbringere, som cyklisk adenosin monophosphat eller inositol trifosfat. Muscarinic ACh-receptorer kan findes på kolinerge og noncholinerge celler på presynaptiske og postsynaptiske steder. Der er 5 kendte muscarine ACh-receptorer (M1 til M5)., Alle 5 undertyper af den muscarine ACh-receptor er til stede i det humane CNS, omend i regionalt varierende koncentrationer. M1, M2 og M4 er de dominerende muscarine ACh receptor subtyper i CNS. Dyreforsøg-især genetisk modificerede dyrestudier-har bidraget til at afklare den fysiologiske rolle af de forskellige mus-cariniske receptorundertyper.3betingelsen muskarine hypotese af skizofreni
Den muskarine hypotese af skizofreni postulerer, at den muskarine ACh system spiller en afgørende rolle i patologi og behandling af skizofreni., Data fra kliniske undersøgelser, postmortem, neuroimaging og prækliniske og kliniske farmakologiundersøgelser understøtter denne hypotese.
Obduktion og neuroradiologiske undersøgelser Postmortem undersøgelser har vist en nedsat antal af M1 og M4 muskarine ACh-receptorer i personer med skizofreni på en række vigtige områder, herunder spiegelske og putamen, hippocampus, anteriore og posteriore cingulate cortex, og præfrontal cortex. (For mere information, se arbejdet af Raedler og kolleger.1) lignende ændringer blev ikke fundet hos personer med bipolar lidelse eller større depression.,4 niveauerne af M2-og M4 muscariniske ACh-receptorer var uændrede ved Ski .ofreni. Disse resultater understøttes af en single-photon emission CT (SPECT) undersøgelse, der fandt en betydelig nedgang i vivo i tilgængeligheden af muskarine receptorer i cortex og basalganglier i patienter med skizofreni sammenlignet med raske kontrolpersoner.5Pharmacological undersøgelser af muskarine system
Forskellige farmakologiske metoder (fx forhøjelse af intrasynaptic ACh koncentration; agonistisk og antagonistiske virkninger på muskarine receptorer) kan bruges til at målrette den muskarine system., Nogle af disse tilgange er blevet anvendt på ski .ofreni og repræsenterer lovende nye mål for dets farmakologiske behandling.
kolinesterasehæmmere
kolinesterasehæmmere (donepezil, galantamin og rivastigmin) øge intrasynaptic koncentrationen af ACh gennem hæmning af enzymet acetylcholinesterase. Disse hæmmere bruges til at forbedre kognitiv funktion i demens.
En række undersøgelser i skizofreni undladt at vise overbevisende forbedring i kognitiv funktion efter tilsætning af kolinesterasehæmmere til antipsykotisk medicin.,1,6 for nylig en undersøgelse af cotreatment med donepezil i 250 patienter med skizofreni viste ingen fordel for donepezil over placebo.7
Galantamin adskiller sig fra de andre kolinesterasehæmmere. Ud over at være en kolinesterasehæmmer er galantamin en allosterisk modulator ved nikotinreceptorer. Denne kombinerede virkningsmekanisme kan være mere gavnlig i Ski .ofreni, og første add-on undersøgelser af galantamin har vist signifikant forbedring i nogle aspekter af kognitiv funktion.,8Muscarinic antagonister
i flere årtier, antikolinergika, såsom benztropine, biperiden, og trihexyphenidyl har været til gavn for profylakse og behandling af antipsykotika-induceret motoriske bivirkninger. Samtidig har antikolinergika vist sig at forårsage kognitiv dysfunktion i sunde kontroller såvel som hos patienter med ski .ofreni.9,10 antikolinergika har været forbundet med en forværring af positive symptomer og en forbedring af negative symptomer på ski .ofreni.,11 patienter med ski .ofreni rapporterer aktiverende virkninger af antikolinergika, hvilket lejlighedsvis resulterer i misbrug af disse medicin.12 på grund af disse virkninger såvel som potentielle bivirkninger (f.urinretention, tør mund, forstoppelse) er brugen af antikolinergika for nylig blevet set med et mere kritisk øje. Fordi den muscarinreceptorantagonist scopolamin for nylig var forbundet med robuste antidepressive virkninger, kan det være nødvendigt at revurdere virkningsspektret for antikolinergika.,13Antimuscarinic bivirkninger af antipsykotika
Flere antipsykotika har antimuskarine egenskaber, in vitro og kan medføre antimuskarine bivirkninger (fx mundtørhed, vandladning, forstoppelse) in vivo. Kigger på atypiske antipsykotika, i vitrostudies viser, at clozapin og olanzapin har stærke binding affinitet for muskarine ACh-receptorer, mens quetiapin viser en moderat stærk bindende affinitet.14,15
SPECT-imaging kan bruges til at vurdere in vivobinding egenskaber af antipsykotiske lægemidler til muscarine receptorer., Behandling med CLO .apin og olan .apin resulterer i en signifikant nedsat tilgængelighed af muscarinreceptorer.16,17 I en direkte sammenligning, reduktion af muskarine receptorer ledighed viste sig at være betydeligt stærkere efter behandling med clozapin end med zyprexa.18
De antikolinergiske egenskaber ved atypiske antipsykotika kan bidrage til deres reducerede hastighed af behandlingsinducerede motoriske bivirkninger. Nylige undersøgelser har imidlertid vist, at muscarinreceptorer, især M3 muscarinreceptorer, spiller en vigtig rolle i blodsukkerregulering.,19 således kan bindingsprofilen af antipsykotika til muscarinreceptorer bidrage til deres risiko for at inducere diabetes mellitus.20Muscarinic agonister
Muscarinic agonister kan være en gavnlig ny behandlingsmetode ved Ski .ofreni. Betelnød tygge er en udbredt praksis i nogle asiatiske og stillehavskulturer. Ved Ski .ofreni har tygning af betelnød været forbundet med færre positive og negative symptomer.21 Disse fund er af særlig interesse i denne sammenhæng, da nogle psykoaktive komponenter af betelnød, især arecolin, er muscariniske agonister.,
Xanomelin, et syntetisk arecolin-derivat, er en M1/M4 muscarinisk ACh-receptoragonist. Xanomelin blev oprindeligt evalueret som et terapeutisk middel mod al .heimers sygdom. Det viste dosisafhængig effekt mod psykotiske symptomer (f.agitation, vrangforestillinger, hallucinationer) ved Al .heimers sygdom.22 i en lille pilotundersøgelse af Ski .ofreni resulterede monoterapi med xanomeline i en forbedring af positive symptomer såvel som i kognitiv funktion.,23 i dyreforsøg viste Butanomelin og andre muskarine midler (f.BuTAC, PTAC) antipsykotiske lignende egenskaber uden nogen affinitet til dopaminreceptorer.
flere M1 muscarinic agonister blev udviklet til potentiel behandling af patienter med demens. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086, og xanomeline alle blev afbrudt på grund af manglende effektivitet eller på grund af deres negative-effekt profiler.3 Nogle af disse midler manglede sand specificitet for M1-receptorundertypen, hvilket resulterede i begrænsninger i dosering., Med undtagelse af xanomelin er ingen M1-muscarinagonist blevet vurderet ved Ski .ofreni. Flere nye M1 muscarinic agonister er i øjeblikket under udvikling, som bør overvinde manglerne hos disse ældre midler.24 derudover er M4 muscarinic agonister i de tidlige udviklingsstadier til brug i Ski .ofreni.
N-desmethylclozapine som den første delvis muskarine M1-agonist
Clozapin forbliver den antipsykotiske valg i patienter med behandling-ildfaste skizofreni. Nylige undersøgelser har bekræftet overlegenheden af CLO .apin for denne patientgruppe.,25,26 mekanismen for CLO .apin forbliver dårligt forstået. CLO .apin har stærk i vivovirkninger på muscarinreceptorer.16 mens det traditionelt er forbundet med muscarinisk antagonisme, forbedres nogle af dens bivirkninger (f.hypersalivering) faktisk under behandling med antikolinergika, hvilket antyder mulige muscariniske agonistvirkninger.
på Grund af sin unikke farmakologiske egenskaber, N-desmethylclozapine (norclozapine; NDMC), den vigtigste aktive metabolit af clozapin, har været i fokus., Ud over at være en delvis agonist ved dopamin D2-og D3-receptorer er NDMC også en delvis agonist ved M1-muscarinreceptorer.27 NDMC (ACP-104) gennemgår i øjeblikket en fase 2-undersøgelse hos patienter med ski .ofreni. Resultaterne af denne undersøgelse vil bidrage til yderligere at vurdere nytten af M1 muscarinic agonister i Ski .ofreni.,
Oversigt
Den muskarine hypotese af skizofreni postulerer en ændring af muskarine kolinerge system som en del af den underliggende patofysiologi af denne lidelse, og er understøttet af data fra neuropathology, brain imaging, præklinisk og klinisk farmakologi, og kliniske studier. De muskarine hypotese skal ses som et supplement til eksisterende teorier om skizofreni og tilbyder en potentiel ny tilgang for den farmakologiske behandling af skizofreni.
alle aktuelt tilgængelige antipsykotika fokuserer på det dopaminerge system., Interaktionerne mellem de muskarine og de dopaminerge systemer er komplekse og forekommer på forskellige niveauer i hjernen. Det forbliver uklart, om gavnlige virkninger af muskarine agonister i skizofreni er primært forårsaget af direkte muskarine virkninger eller er sekundær til en modulerende effekt på det dopaminerge system. Disse 2 mekanismer udelukker ikke hinanden og kan kombineres for yderligere effektivitet.
nogle aktuelt tilgængelige farmakologiske midler påvirker det muscariniske kolinerge system. Flere ældre og nyere antipsykotika interagerer med muscarinreceptorer in vitro og in vivo., Mens muscarinisk antagonisme kan hjælpe med at sænke risikoen for motoriske bivirkninger, der opstår, når behandlingen opstår, bærer muscarinisk antagonisme også potentialet for forværring af den kognitive funktion. Virkningerne af den supplerende anvendelse af kolinesterasehæmmere på kognitiv funktion ved Ski .ofreni har i bedste fald været beskedne.
Positive og negative symptomer såvel som kognitive symptomer er potentielle målsymptomer for muscariniske agonister ved Ski .ofreni. Forskellige muscariniske agonister blev primært udviklet til behandling af demens., Disse stoffer blev opgivet på grund af problemer med dosering og tolerabilitet. Nye muscariniske agonister er under udvikling med potentialet for bedre specificitet og tolerabilitet. Til behandling af Ski .ofreni synes M1 muscarinic agonister den mest lovende nye tilgang.
eksperimentelle data og første kliniske data tyder på, at M1 muscarinic agonister er effektive mod psykotiske og kognitive symptomer. Der er dog begrænsede kliniske data. NDMC, den aktive metabolit af CLO .apin, er en delvis M1 muscarin agonist., Resultaterne af de første kliniske forsøg med NDMC vil kaste yderligere lys over virkningerne af M1 muscarinic agonister i Ski .ofreni.
Den muskarine kolinerge system er et lovende nyt mål for den farmakologiske behandling af skizofreni. Imidlertid er store undersøgelser med nyudviklede midler nødvendige for at bestemme den kliniske anvendelighed af denne tilgang. Tabel 1 og 2 præsenterer korte resum .er af muscariniske behandlingsstrategier for ski .ofreni og virkningerne af psykotrope medicin på henholdsvis muscarinreceptorer.,u>