Vi skal nu overveje de biokemiske reaktioner på en række fysiologiske tilstande. Vores første eksempel er den sultede cyklus, som vi alle oplever i timerne efter et aftensmåltid og gennem nattens faste. Denne natlige sultet-fodret cyklus har tre faser: den postabsorptive tilstand efter et måltid, den tidlige faste i løbet af natten, og refed tilstand efter morgenmaden., Et vigtigt mål for de mange biokemiske ændringer i denne periode er at opretholde glukosehomeostase—det vil sige et konstant blodglukoseniveau.
den godt fodrede eller postabsorptive tilstand. Efter at vi har spist og fordøjet et aftensmåltid, transporteres glukose og aminosyrer fra tarmen til blodet. Diætlipider pakkes i chylomicroner og transporteres til blodet af lymfesystemet. Denne fodrede tilstand fører til sekretion af insulin, som er en af de to vigtigste regulatorer af brændstofmetabolisme, den anden regulator er glucagon., Sekretionen af hormoninsulinet af p-cellerne i bugspytkirtlen stimuleres af glukose og det parasympatiske nervesystem (figur 30.15). I det væsentlige signalerer insulin den fodrede tilstand-det stimulerer opbevaring af brændstoffer og syntese af proteiner på forskellige måder. For eksempel, insulin initierer proteinkinase kaskader—det stimulerer glykogen syntese i både muskel og leveren og undertrykker glukoneogenese i leveren. Insulin accelererer også glycolyse i leveren, hvilket igen øger syntesen af fedtsyrer.,
leveren hjælper med at begrænse mængden af glukose i blodet i tider med masser ved at opbevare det som glykogen for at kunne frigive glukose i tider med knaphed. Hvordan er overskydende blodsukker til stede efter et måltid fjernet? Insulin fremskynder glut2s optagelse af blodglukose i leveren. Niveauet af glucose 6-phosphat i leveren stiger, fordi først da bliver de katalytiske steder af glucokinase fyldt med glucose. Husk at glucokinase kun er aktiv, når blodglukoseniveauerne er høje., Følgelig danner leveren glucose 6-phosphat hurtigere, når blodglukoseniveauet stiger. Stigningen i glucose 6-phosphat kombineret med insulinvirkning fører til en opbygning af glykogenlagre. De hormonelle virkninger på glycogensyntese og opbevaring forstærkes af en direkte virkning af selve glucose. Phosphorylase A er en glukosesensor ud over at være det en .ym, der spalter glykogen., Når glukoseniveauet er højt, gør bindingen af glucose til phosphorylase a en .ymet modtageligt for virkningen af en phosphatase, der omdanner det til phosphorylase B, hvilket ikke let nedbryder glykogen. Således skifter glucose allosterisk glycogensystemet fra en nedbrydelig til en syntetisk tilstand.
det høje insulinniveau i fodret tilstand fremmer også indtræden af glukose i muskel-og fedtvæv. Insulin stimulerer syntesen af glykogen af muskler såvel som af leveren., Indgangen af glucose i fedtvæv giver glycerol 3-phosphat til syntese af triacylglyceroler. Virkningen af insulin strækker sig også til aminosyre-og proteinmetabolisme. Insulin fremmer muskeloptagelsen af forgrenede aminosyrer (valin, leucin og isoleucin). Faktisk har insulin en generel stimulerende virkning på proteinsyntese, hvilket favoriserer en opbygning af muskelprotein. Derudover hæmmer den den intracellulære nedbrydning af proteiner.
den tidlige fastende tilstand., Blodglukoseniveauet begynder at falde flere timer efter et måltid, hvilket fører til et fald i insulinsekretionen og en stigning i glucagonsekretionen; glucagon udskilles af α-cellerne i bugspytkirtlen som reaktion på et lavt blodsukkerniveau i fastende tilstand. Ligesom insulin signalerer den fodrede tilstand, signalerer glucagon den sultede tilstand. Det tjener til at mobilisere glykogenbutikker, når der ikke er noget diætindtag af glukose. Det vigtigste målorgan for glucagon er leveren., Glucagon stimulerer glykogen nedbrydning og hæmmer glykogen syntese af udløsning cyklisk AMP kaskade, der fører til fosforylering og aktivering af phosphorylase og hæmning af glykogen syntase (Afsnit 21.5). Glucagon hæmmer også fedtsyresyntese ved at formindske produktionen af pyruvat og ved at sænke aktiviteten af acetyl CoA-Carbo .ylase ved at opretholde den i en ikke-fosforyleret tilstand. Derudover stimulerer glucagon glukoneogenese i leveren og blokerer glycolyse ved at sænke niveauet af F-2,6-BP.,
alle kendte virkninger af glucagon medieres af proteinkinaser, som aktiveres af cyklisk AMP. Aktiveringen af den cykliske AMP-kaskade resulterer i et højere niveau af phosphorylase a-aktivitet og et lavere niveau af glycogensyntase a-aktivitet. Glucagons virkning på denne kaskade forstærkes af den formindskede binding af glucose til phosphorylase A, hvilket gør en .ymet mindre modtageligt for phosphatasens hydrolytiske virkning. I stedet forbliver phosphatasen bundet til phosphorylase A, og så forbliver syntasen i den aktive phosphorylerede form., Derfor er der en hurtig mobilisering af glykogen.
den store mængde glucose dannet ved hydrolysen af glucose 6-phosphat afledt af glykogen frigives derefter fra leveren ind i blodet. Indgangen af glucose i muskel og fedtvæv falder som reaktion på et lavt insulinniveau. Den formindskede udnyttelse af glukose af muskler og fedtvæv bidrager også til vedligeholdelsen af blodglucoseniveauet. Nettoresultatet af disse virkninger af glucagon er at markant øge frigivelsen af glukose i leveren.,
både muskler og lever bruger fedtsyrer som brændstof, når blodglukoseniveauet falder. Således, blod-glukose holdes på eller over 80 mg/dl af tre store faktorer: (1) tilvejebringelse af glycogen og frigivelse af glukose fra leveren, (2) frigivelse af fedtsyrer fra fedtvæv, og (3) skift i brændsel, der anvendes fra glukose til fedtsyrer ved muskel og lever.
Hvad er resultatet af udtømning af leverens glykogenbutikker?, Glukoneogenese fra laktat og alanin fortsætter, men denne proces erstatter kun glukose, der allerede var omdannet til laktat og alanin af det perifere væv. Desuden o .iderer hjernen glucose fuldstændigt til CO2 og H2O. for at netsyntesen af glucose kan forekomme, kræves der en anden kilde til carbonatomer. Glycerol frigivet fra fedtvæv på lipolyse tilvejebringer nogle af carbonerne, med de resterende carbonater, der kommer fra hydrolysen af muskelproteiner.
den refed tilstand. Hvad er de biokemiske reaktioner på en stor morgenmad?, Fedt behandles nøjagtigt som det behandles i normal fodret tilstand. Dette er dog ikke tilfældet for glukose. Leveren absorberer ikke oprindeligt glukose fra blodet, men overlader det snarere til det perifere væv. Desuden forbliver leveren i en glukoneogen tilstand. Nu bruges den nyligt syntetiserede glucose imidlertid til at genopfylde leverens glykogenbutikker. Da blodglukoseniveauerne fortsætter med at stige, fuldender leveren genopfyldningen af sine glykogenbutikker og begynder at behandle det resterende overskydende glucose til fedtsyresyntese.
30.3.1., Metaboliske tilpasninger ved langvarig sult minimerer proteinnedbrydning
Hvad er tilpasningerne, hvis fasten forlænges til sultens punkt? En typisk velnæret 70 kg mand har brændstofreserver på i alt omkring 161,000 kcal (670,000 kJ; se tabel 30.1). Energibehovet i en 24-timers periode varierer fra omkring 1600 kcal (6700 kJ) til 6000 kcal (25.000 kJ) afhængigt af aktivitetsomfanget. Således er lagrede brændstoffer tilstrækkelige til at imødekomme kaloribehov i sult i 1 til 3 måneder. Imidlertid er kulhydratreserverne opbrugt på kun en dag.,
selv under sultebetingelser skal blodglukoseniveauet opretholdes over 2, 2 mM (40 mg / dl). Den første prioritet for stofskiftet i sult er at give tilstrækkelig glukose til hjernen og andre væv (såsom røde blodlegemer), der er helt afhængige af dette brændstof. Imidlertid er forstadier af glukose ikke rigelige. Mest energi opbevares i de fede acyldele af triacylglyceroler. Husk, at fedtsyrer ikke kan omdannes til glukose, fordi acetyl CoA ikke kan omdannes til pyruvat (afsnit 22.3.7)., Glyceroldelen af triacylglycerol kan omdannes til glucose, men kun en begrænset mængde er tilgængelig. Den eneste anden potentielle kilde til glukose er aminosyrer afledt af nedbrydning af proteiner. Proteiner opbevares imidlertid ikke, og derfor vil enhver nedbrydning kræve et tab af funktion. Således er den anden prioritet for metabolisme i sult at bevare protein, hvilket opnås ved at skifte brændstof, der anvendes fra glucose til fedtsyrer og ketonlegemer (figur 30.16).
figur 30.16
brændstofvalg under sult., Plasmaniveauerne af fedtsyrer og ketonlegemer øges i sult, mens glukoseniveauet falder.
de metaboliske ændringer på den første sultedag er som dem efter en hurtig overnatning. Det lave blodsukkerniveau fører til nedsat sekretion af insulin og øget sekretion af glucagon. De dominerende metaboliske processer er mobilisering af triacylglyceroler i fedtvæv og glukoneogenese i leveren. Leveren opnår energi til egne behov ved at O .idere fedtsyrer frigivet fra fedtvæv., Koncentrationerne af acetyl CoA og citrat øges følgelig, hvilket slukker for glycolyse. Muskeloptagelsen af glukose reduceres markant på grund af det lave insulinniveau, mens fedtsyrer indtræder frit. Følgelig skifter muskel næsten udelukkende fra glukose til fedtsyrer til brændstof. Β-oxidation af fedtsyrer ved muskel stopper omdannelsen af pyruvat til acetyl-CoA, fordi acetyl-CoA stimulerer fosforylering af pyruvat dehydrogenase komplekset, som gør det inaktivt (Afsnit 17.2.1)., Derfor eksporteres pyruvat, laktat og alanin til leveren for omdannelse til glucose. Glycerol afledt af spaltningen af triacylglyceroler er et andet råmateriale til syntese af glucose i leveren.
proteolyse giver også kulstofskeletter til glukoneogenese. Under sult bliver nedbrudte proteiner ikke genopfyldt og tjener som carbonkilder til glucosesyntese. Indledende kilder til protein er dem, der vender hurtigt, såsom proteiner i tarmepitelet og sekretionerne i bugspytkirtlen., Proteolyse af muskelprotein giver nogle af tre-carbon forstadier af glucose. Overlevelse for de fleste dyr afhænger dog af at kunne bevæge sig hurtigt, hvilket kræver en stor muskelmasse, og derfor skal muskeltab minimeres.
hvordan er tabet af muskel begrænset? 3 dages sult danner leveren store mængder acetoacetat og D-3-hydro .ybutyrat (ketonlegemer; figur 30.17). Deres syntese fra acetyl CoA stiger markant, fordi citronsyrecyklussen ikke er i stand til at O .idere alle acetylenheder genereret ved nedbrydning af fedtsyrer., Glukoneogenese udtømmer tilførslen af O .aloacetat, hvilket er vigtigt for indtræden af acetyl CoA i citronsyrecyklussen. Følgelig producerer leveren store mængder ketonlegemer, som frigives i blodet. På dette tidspunkt begynder hjernen at forbruge mærkbare mængder acetoacetat i stedet for glucose. Efter 3 dages sult dækkes ca.en tredjedel af hjernens energibehov af ketonlegemer (tabel 30.2). Hjertet bruger også ketonlegemer som brændstof.
Figur 30.17
Syntese af ketonstoffer i Leveren.,
Tabel 30.2
Brændstof metabolisme i sult.
efter flere ugers sult bliver ketonlegemer det største brændstof i hjernen. Acetoacetat aktiveres ved overførsel af CoA fra succinyl CoA til opnåelse af acetoacetyl CoA (figur 30.18). Spaltning af thiolase giver derefter to molekyler acetyl CoA, der kommer ind i citronsyrecyklussen. I det væsentlige er ketonlegemer ækvivalenter af fedtsyrer, der kan passere gennem blod-hjernebarrieren., Derefter kræves kun 40 g glukose om dagen for hjernen sammenlignet med omkring 120 g i den første sultedag. Den effektive omdannelse af fedtsyrer til ketonlegemer i leveren og deres brug af hjernen mindsker markant behovet for glukose. Derfor nedbrydes mindre muskler end i de første dage af sult. Fordelingen af 20 g muskler dagligt sammenlignet med 75 g tidligt i sult er vigtigst for overlevelse. En persons overlevelsestid bestemmes hovedsageligt af størrelsen af triacylglycerol depotet.
Figur 30.,18
indtræden af ketonlegemer i citronsyrecyklussen.
Hvad sker der efter udtømning af triacylglycerolbutikkerne? Den eneste kilde til brændstof, der er tilbage, er proteiner. Protein nedbrydning accelererer, og døden uundgåeligt skyldes et tab af hjerte -, lever-eller nyrefunktion.
30.3.2., Metaboliske Derangements i Diabetes Skyldes en Relativ Insulin-Insufficiens og Glucagon Overskydende
Vi nu overveje, diabetes mellitus, er en kompleks sygdom, som er karakteriseret ved groft unormal brændstofforbrug: glukose er overproduceret af leveren og underudnyttede af andre organer. Forekomsten af diabetes mellitus (normalt benævnt simpelthen som diabetes) er omkring 5% af befolkningen. Faktisk er diabetes den mest almindelige alvorlige metaboliske sygdom i verden; det påvirker hundreder af millioner., Type i-diabetes eller insulinafhængig diabetes mellitus (IDDM) er forårsaget af autoimmun ødelæggelse af de insulinsekreterende β-celler i bugspytkirtlen og begynder normalt før 20 år. Udtrykket insulinafhængig betyder, at individet kræver insulin for at leve. De fleste diabetikere har derimod et normalt eller endnu højere insulinniveau i deres blod, men de reagerer ganske ikke på hormonet. Denne form for sygdommen-kendt som type II eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus (NIDDM)-opstår typisk senere i livet end den insulinafhængige form.,
Diabetes-
opkaldt efter overdreven vandladning i sygdommen. Aretaeus, en Kappadokisk læge fra det andet århundrede e.kr., skrev: “tilnavnet diabetes er blevet tildelt lidelsen, idet det er noget som at passere vand ved en sifon.”Han opfattende karakteriserede diabetes som” at være en smeltning af kødet og lemmerne til urin.”
Mellitus-
fra Latin, hvilket betyder ” sødet med honning.”Henviser til tilstedeværelsen af sukker i urinen hos patienter, der har sygdommen.,
Mellitus skelner denne sygdom fra diabetes insipidus, som skyldes nedsat renal reabsorption af vand.
Ved type i-diabetes er insulin fraværende, og glucagon er derfor til stede ved højere niveauer end normalt. I det væsentlige er den diabetiske person i biokemisk sultemodus på trods af en høj koncentration af blodglukose. Fordi insulin er mangelfuldt, er indgangen af glucose i celler svækket. Leveren bliver fast i en glukoneogen og ketogen tilstand., Det overdrevne niveau af glucagon i forhold til insulin fører til et fald i mængden af f-2,6-BP i leveren. Derfor, glycolyse hæmmes, og methan er stimuleret på grund af de modsatrettede effekter af F-2,6-BP på phosphofructokinase og fructose-1,6-bisphosphatase (Afsnit 16.4; se også figur 30.4 og 30.6). Det høje glucagon / insulinforhold i diabetes fremmer også glykogennedbrydning. Derfor produceres en for stor mængde glucose i leveren og frigives i blodet., Glucose udskilles i urinen (dermed navnet mellitus), når koncentrationen i blodet overstiger den reabsorptive kapacitet af nyretubuli. Vand ledsager den udskillede glukose, og derfor er en ubehandlet diabetiker i den akutte fase af sygdommen sulten og tørstig.
fordi kulhydratudnyttelse er nedsat, fører mangel på insulin til ukontrolleret nedbrydning af lipider og proteiner. Store mængder acetyl CoA fremstilles derefter ved β-O .idation., Imidlertid kan meget af acetyl CoA ikke komme ind i citronsyrecyklussen, fordi der ikke er tilstrækkelig o .aloacetat til kondenseringstrinnet. Husk på, at pattedyr kan syntetisere oxaloacetate fra pyruvat, et produkt af glycolyse, men ikke fra acetyl-CoA; i stedet, de genererer ketonstoffer. Et slående træk ved diabetes er skiftet i brændstofforbrug fra kulhydrater til fedt; glukose, mere rigeligt end nogensinde, afvises. I høje koncentrationer overvælder ketonlegemer nyrens evne til at opretholde syre-basebalancen., Den ubehandlede diabetiker kan gå i koma på grund af et nedsat pH-niveau i blodet og dehydrering.
type II eller ikke-insulinafhængig diabetes tegner sig for mere end 90% af tilfældene og udvikler sig normalt hos middelaldrende, overvægtige mennesker. Den nøjagtige årsag til type II-diabetes skal stadig belyses, skønt et genetisk grundlag synes sandsynligt.
30.3.3. Kalorie Homeostase: Et Middel til Regulering af kropsvægt
I Usa, fedme er blevet en epidemi, med næsten 20% af de voksne, der er klassificeret som overvægtige., Fedme identificeres som en risikofaktor i en række patologiske tilstande, herunder diabetes mellitus, hypertension og hjerte-kar-sygdom. Årsagen til fedme er ret simpel i langt de fleste tilfælde—mere mad forbruges end nødvendigt, og de overskydende kalorier opbevares som fedt.
selvom den proksimale årsag til fedme er enkel, er de biokemiske midler, hvormed kalorisk homeostase og apetitkontrol normalt opretholdes, enormt komplekse, men to vigtige signalmolekyler er insulin og leptin., Et protein bestående af 146 aminosyrer, leptin er et hormon udskilt af adipocytter i direkte forhold til fedtmasse. Leptin virker gennem en membranreceptor (relateret i struktur og virkningsmekanisme til væksthormonreceptoren; afsnit 15.4) i hypothalamus for at generere mætningssignaler. I perioder, hvor der bruges mere energi end indtaget (den sultede tilstand), mister fedtvæv masse. Under disse forhold falder udskillelsen af både leptin og insulin, brændstofudnyttelsen øges, og energilagre anvendes. Det omvendte er sandt, når kalorier forbruges i overskud.,
betydningen af leptin for fedme illustreres dramatisk hos mus. Mus, der mangler leptin, er overvægtige og vil tabe sig, hvis de får leptin. Mus, der mangler leptinreceptoren, er ufølsomme over for leptinadministration. Foreløbige beviser tyder på, at leptin og dets receptor spiller en rolle i menneskelig fedme, men resultaterne er ikke så klare som i musen. Samspillet mellem gener og deres produkter til at kontrollere kalorisk homeostase vil være et spændende forskningsområde i nogen tid fremover.