Anaplastisk Store-Celle Lymfom
Anaplastisk store-celle lymfom er en lymfom af gamle (perifere) T-celler, der er kendetegnet ved stærkt udtryk for CD30 (Ki-1)113 og morfologisk ved tilstedeværelsen af store, “adelsmærke” – celler.113 disse lymfomer kan forekomme som systemisk sygdom eller som primære kutane neoplasmer., En delmængde af den systemiske lymfomer udtrykker anaplastisk lymfom-kinase (ALK) protein som et resultat af ALK gen-rearrangementer og har været udpeget af den seneste, DER classification54,56 som ALCL, ALK positive. Disse udgør den mest almindelige undertype af ALCL, der opstår hos børn. Kun sjældne tilfælde af primær kutan ALK + ALCL er rapporteret hos både pædiatriske og voksne patienter.Der er også rapporteret 114,115 tilfælde af alk-negativt primært kutant lymfom hos børn.,116
anaplastisk storcellet lymfom blev oprindeligt beskrevet som et lymfom sammensat af store anaplastiske celler med pleomorfe kerner (dermed betegnelsen) og sinusformet lymfeknudeinddragelse, der udtrykte CD30 (Ki-1).113.117 denne histologiske undertype af ALCL betegnes nu som den almindelige (klassiske) undertype. Tilgængeligheden af et immunhistokemisk assay for ALK-ekspression har gjort det muligt at genkende lymfomer med meget heterogen morfologi som ALCL., Følgelig blev udtrykket ALK-lymfom eller ALKoma foreslået for denne kategori af tumorer for bedre at imødekomme morfologiske varianter, der mangler åbenlyst anaplastisk morfologi.118 ALCL involverer typisk lymfeknude bihuler og interfollikulært område, med subtotal udslettelse af lymfeknude arkitektur., Uanset deres morfologiske subtype, ALK-positive ALCLs består af en blanding i et variabelt forhold af stor anaplastisk “adelsmærke” celler med nyre – eller hestesko-formede kerner og små atypiske lymfoide celler med uregelmæssige nukleare skitserer, samt inflammatoriske celler, der kan indeholde histiocytes og plasma-celler. I den fælles (klassiske) type dominerer kendetegnende celler, der undertiden danner sammenhængende klynger og ark, men i den lille celletype er disse celler sparsomme, og det neoplastiske infiltrat består overvejende af små lymfoide celler.,119 i den lymfohistiocytiske type kan de neoplastiske celler være vanskelige at identificere inden for en sprudlende polymorf inflammatorisk baggrund, der inkluderer histiocytter og plasmaceller; er normalt dårlig i neutrofiler og eosinofiler; og viser undertiden tilknyttet fibroblastisk proliferation, vaskulær proliferation og fibrose.120 lejlighedsvis kan den fibrotiske komponent give en delvis nodularitet til tumoren. Inden for dette infiltrat vil immunhistokemisk farvning for CD30 eller ALK fremhæve store tumorceller, der typisk samles omkring blodkar., I den monomorfe type kan kendetegnende celler være vanskelige at finde, hvor tumoren overvejende består af en monotont, stærkt mitotisk population af store immunoblastiske celler. Denne sidstnævnte variant kan være forbundet med et” stjernehimmel ” udseende på grund af hyppige tingbare kropsmakrofager. Sjældent kan ALCL manifestere sig med fremtrædende (leukæmisk) perifert blodinddragelse (ved diagnose eller ved tilbagefald).,121-125 I sådanne tilfælde, den lymfom celler set på det perifere blod, smøre omfatter en blanding i et variabelt forhold af små lymfoide celler, der er markeret med nukleare membran uregelmæssighed (cerebriform”) og store immunoblastic celler med dybt basophilic og lejlighedsvis vacuolated cytoplasma og groft klumpet nukleare kromatin. I de fleste tilfælde er der en overvejelse af små celler, der ligner den cellulære sammensætning af småcellevarianten., I sådanne tilfælde består en betydelig del af den perifere blodleukocytose normalt af granulocytter, der kan vise fremtrædende venstre skift og toksiske ændringer. Disse fund kombineret med det kliniske billede af feber, utilpashed og åndedrætsbesvær kan distrahere fra den atypiske lymfoide population, der er til stede. I sarkomatoidtypen er 126 tumorcellerne sparsomme og til stede i en edematøs stroma, der indeholder atypiske prolifererende fibroblaster., I disse tilfælde kan tumorcellerne have den klassiske morfologi eller et spindelcelleudseende og kan klynge sig omkring blodkar. Sjældne histologiske undertyper af ALCL omfatter kæmpe celle rige, 117 signetring celle, 127 neutrofile-rige, 128-130 og eosinofil rige.131 de tre sidstnævnte er kun rapporteret i ALK-negativ ALCL.
Ved immunhistokemisk farvning er ALCL-celler karakteristisk positive for CD30 og ALK (i de ALK-positive tilfælde) og normalt positive for CD45 (leukocyt fælles antigen)., I den lille cellevariant (inklusive formerne med leukæmisk præsentation) kan de små celler være CD30-negative og viser normalt et meget lavere ekspressionsniveau for ALK end de store “hallmark-celler” manifesterer sig også inden for de samme tumorer. Størstedelen af ALK-positive ALCLs er også epithelial membranantigen (EMA) positiv (og cytokeratin negativ).132 mange tumorer udtrykker CD43., Selvom størstedelen af disse tumorer er af T-afstamning, når de undersøges på molekylært niveau, mange af dem undlader at udtrykke flere pan-T-celleantigener som detekterbare ved immunhistokemi, dermed den tilsyneladende “nulcellefænotype.”Mere end 50% af disse lymfomer undlader at udtrykke CD3, CD5, CD7 og CD45RO.133 størstedelen af ALCL vil udtrykke CD2 og CD4, men de er kun usædvanligt CD8 positive. Også, uanset CD4/CD8 udtryk status, tumor celler er meget ofte positive for cytotoksiske T-celle antigener (fx, TIA-1, perforin, granzyme B)., Sjældne ALCLs udtrykker også CD56, som er blevet foreslået som en faktor med dårlig prognose. Flowcytometrisk analyse viser normalt en lignende immunophenotype. Hertil kommer, at 40% til 50% af de analyserede sager, der er blevet fundet til at udtrykke antigener, der typisk er forbundet med myeloid differentiering, som CD11b, CD13, CD15, og CD33.134-136
Alle ALK-positive ALCLs vis afvigende udtryk for ALK, en membran-bundet receptor tyrosin kinase, der ikke er udtrykt ved enhver normal lymfoide elementer. På tværs af normale væv kan ALK-ekspression kun findes i hjernen i spredte neuroner.,137 afvigende ALK udtryk set i ALCL er resultatet af forskellige kromosomal translokation, at sammenstille den ALK locus (kromosom 2p23) til andre partner gener, som til gengæld fører til aktivering og bestemme den subcellulære lokalisering af ALK (som kan ses af immunhistokemi). Den mest almindelige translokation manifest i op til 75% af ALCL er T(2;5) (P23 ;3535).138-142 resultatet af denne translokation er et fusionsprotein (P80), der inkluderer den del af alk-proteinet med tilknyttet tyrosinkinaseaktivitet og oligomeriseringsdomænet for nucleophosmin (NPM) kodet i 5 .35.,137,143,144 normale NPM molekyler dimeriizee og shuttle mellem cytoplasma og kernen (nucleolus). Dette er grunden til, at i de fleste ALCL-tilfælde, der indeholder NPM-ALK-fusion, kan ALK-ekspression detekteres immunhistokemisk i kernen og cytoplasmaet. Flere andre translokationer er beskrevet i ALK-positiv ALCL (frekvens, 2% -5%)., De omfatter t(1;2)(q21;p23) (fusion partner, tropomyosin 3-genet ),141,145 t(2;3)(p23;q21) (fusion partner, tropomyosin-receptor-kinase-smeltet-genet ), t(2;22)(p23;q11) (fusion partner clathrin heavy-chain-genet ),146 og inv(2)(p23;q35) (fusion partner Pur H-genet ).147 i alle disse tilfælde er fusionspartnerne for ALK proteiner, der dimeriserer (aspekt, der ser ud til at være vigtigt for at aktivere kinasefunktionen af ALK), men typisk lokaliseres til cytoplasmaet. Derfor kan ALK-ekspression i ALCL, der indeholder disse translokationer, kun påvises i cytoplasmaet., Tilstedeværelsen af NPM-ALK kan undersøges til diagnostiske formål ved anvendelse af PCR, revers transkriptase-polymerasekædereaktion (RT-PCR) eller fluorescens in situ-hybridisering (fisk). Afvigende ALK-udtryk ser ud til at spille en væsentlig rolle i tumorigenese i ALCL.148,149 ALK-hæmmere undersøges i øjeblikket som potentielle terapeutiske midler til denne type lymfom.talrige undersøgelser har afdækket signalveje, der er vigtige i biologien af den ALK-positive ALCL, især i tumorer, der har NPM-ALK fusionsproduktet., Disse veje ser ud til at være vigtige i NPM-ALK–induceret tumorigenese og er attraktive terapeutiske mål. De omfatter Janus kinase/signal transducer og aktivator af transskription (JAK/STAT) (specielt JAK3 og STAT3 familiemedlemmer) og PI3Kinase/Akt veje. Inhibering af disse veje har vist sig at inducere apoptose og hæmme tumorcellevækst i undersøgelser udført på lymfomcellelinjer. Inhibering af Src-kinase pp60src og farmakologisk blokade af Hsp90 har ligeledes vist sig at inducere lymfomcelleapoptose in vitro.150