Vrozené Vitamin K-Dependentních Koagulačních Faktorů Nedostatek Typ 1: Vzácné Poruchy Krvácení

Abstrakt

v Kombinaci nedostatek vitamin K-dependentních koagulačních faktorů je obvykle získané klinický problém, často vyplývající z onemocnění jater, malabsorpce, nebo předávkování warfarinu. Zděděná forma onemocnění je však velmi vzácná., Zde jsme zprávu, 4-měsíc-stará dívka, která prezentovány s 2-týdenní historii několik modřin a 1-denní historie o pravé stehno otok po obdržení jí 4 měsíce vakcíny. Laboratorní vyšetření ukázala anémii (Hb 6, 0 g/dL) s extrémně prodlouženým PT a APTT. Faktor test odhalil nedostatek vitamin K-dependentních koagulačních faktorů II, VII, IX, X, stejně jako protein C a protein S. Celek-exome sequencing zjištěny nové homozygotní mutace (c.44-5T>p.(?,)) v genu γ-glutamylkarboxylázy (GGCX) odpovědném za autozomálně recesivní kombinovaný nedostatek koagulačních faktorů závislých na vitaminu K typu 1.

© 2020 Autora(y) Publikoval S. Karger AG, Basel,

Úvod

Dědičné kombinované vitamin K-dependentních koagulačních faktorů nedostatek (VKCFD) je vzácné vrozené krvácivé poruchy, což vede k různě snížení hladiny koagulačních faktorů II, VII, IX a X, stejně jako přírodní antikoagulanty, protein C, protein S a protein Z ., Projev krvácení se v závažných případech pohybuje od mírného po závažný s nástupem v novorozeneckém období . Snadné podlitiny jsou běžnou prezentací; příznaky krvácení však mohou být život ohrožující. Může se objevit spontánně, s menším traumatem nebo v chirurgickém prostředí. Bylo hlášeno krvácení z pupeční šňůry, zatímco hemartróza je zřídka popsána . Mukokutánní krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, se může objevit také po antibiotické terapii kvůli snížené produkci vitaminu K střevními bakteriemi., VKCFD může někdy způsobit fatální intrakraniální krvácení v prvních týdnech života, který je podobný hemoragické onemocnění novorozenců, že výsledky získané z nedostatku vitaminu K .

často se vyskytuje řada nehomeostatických příznaků, včetně vývojových a kosterních anomálií připomínajících anomálie pozorované u embryopatie warfarinu . Zahrnuje ztuhnutí dlouhých kostních epifýz, dušnost distálních falangů prstů a nosní hypoplazie ., Byla hlášena osteoporóza bez klasických sérových cirkulujících markerů přeskupení kostí a pseudoxanthoma elasticum-like poruch .

VKCFD je autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genech buď γ-glutamyl carboxylase nebo vitamin K2,3-epoxidová reduktázy komplexu . Tyto dva proteiny jsou nezbytné pro γ-karboxylaci, postsyntetickou modifikaci, která umožňuje koagulačním proteinům zobrazit jejich správnou funkci . Vývojové a kosterní anomálie pozorované u VKCFD jsou výsledkem defektní γ-karboxylace řady nehemostatických proteinů ., Je důležité odlišit tento stav od jiných stavů, pro potvrzení diagnózy je nutná jak vrozená, tak získaná a genotypová analýza. Podávání vitaminu K je základem léčby ve VKCFD; během chirurgického zákroku nebo závažných krvácivých epizod však bude zapotřebí doplnění čerstvé zmrazené plazmy (FFP). Kromě toho mohou alternativní možnosti léčby představovat koncentráty protrombinového komplexu a kombinovaná terapie s rekombinantním aktivovaným doplněním fvii a vitamínem K ., S včasná diagnóza a včasné zahájení terapie, VKCFD má dobrou prognózu s minimálním dopadem na kvalitu života postižených pacientů. Trvalé následky postižení by se však mohly objevit u těžce postižených pacientů, kteří byli diagnostikováni po kritických událostech, jako je intrakraniální krvácení .,

Zpráva

dříve zdravá 4-měsíc-staré Syrské dívka byla podle naší nemocnici od primární zdravotní středisko s 2-týdenní historii snadná tvorba modřin přes břišní stěnu a horní končetiny a 1-denní historie o pravé stehno otok po obdržení 4. měsíce vakcíny. Narodila se ve 41. týdnu těhotenství normálním vaginálním porodem; porodní hmotnost: 3.295 kg, délka: 48 cm a obvod hlavy: 35 cm. Prenatální a postnatální historie byla nezanedbatelná. Dítě dostalo po narození injekci vitaminu K a její novorozenecký screening byl normální.,

byla na exkluzivním kojení; její růst a vývoj byly normální pro její věk. Je jediným dítětem 1. bratrancem rodičů. Neexistovala žádná rodinná anamnéza podobné poruchy krvácení, onemocnění jater nebo jiných zděděných poruch.

při vyšetření bylo zjištěno: teplota 38,2 °C, HR 168/min, RR 42 / min, BP 98/54 mm Hg a SpO2 95% v pokojovém vzduchu. Její váha byla 7,7 kg (92 percentil na růstové grafy WHO) a její délka byla 63 cm (24.8 tý percentil na růstové grafy WHO). Plakala, vypadala nepříjemně, bledě, ale dobře perfundovaná., Má jemné kraniofaciální deformity funkcí, včetně dvoustranných časné plešatost, prominentní čelo, krátký depresi nosní můstek, malé nosní dírky, krátké philtrum a mikrognacie. Systémové vyšetření bylo všední kromě něžného, teplého špatně definovaného otoku předního aspektu pravého stehna spojeného s omezeným prodloužením pravého kolena. Kromě toho měla více ekchymózy nad kmenem a horními končetinami.

počáteční vyšetření v primárním zdravotním středisku ukázalo narušený koagulační profil s Hb 9,6 g / dl., Za méně než 24 hodin opakovaná laboratorní vyšetření v naší nemocnici odhalila pokles Hb na 6, 0 g/dL a zhoršení jejího koagulačního profilu (Tabulka 1).

Ultrazvuk pravého stehna prokázala difuzní edém overlying podkožní měkké tkáně, jinak žádná sbírka byla vidět. Dostala FFP, balené RBC a intravenózní vitamín K., Byla zahájena intravenózními antibiotiky s ohledem na podezření na celulitidu pravého stehna.

Opakovaná laboratorní vyšetření po 12 h ukázal zlepšení koagulační profil (PT 16.1 s, APTT 51.7 s) a Hb se zvýšil na 9,1 g/dL. Od 2. dne se stala afebrilní, otok stehna se zlepšoval a ekchymóza začala mizet.

vyloučit sekundární příčiny vitamin K-dependentních koagulačních faktorů nedostatek, jaterní testy, stolice analýzy, pankreatické lipázy a potu chloridu testy byly provedeny; všichni byli normální.,

V den 7, PT a APTT byla opět prodloužena (PT 51.0 s, APTT 65.6 s), 2. dávka vitaminu K byl dán. O tři dny později, opakovat PT a APTT byly ještě o něco delší (PT 32.5 s, APTT 48.4 s), ale ona zůstala stabilní, a proto, že byl propuštěn na perorální vitamin K v dávce 2 mg každý druhý den.

byla pravidelně sledována na naší dětské hematologické klinice, dědičný kombinovaný nedostatek koagulačních faktorů závislých na vitaminu K byl považován za pravděpodobnou základní příčinu. Byla tedy dále zkoumána sekvenováním celého exomu, které zjistilo novou homozygotní mutaci (c.,44-5T>a p. (?)) v genu GGCX zodpovědném za autozomálně recesivní kombinovaný nedostatek koagulačních faktorů závislých na vitaminu K typu 1. Oba rodiče byli heterozygotní pro stejnou mutaci (Tabulka 2).

Zajímavé je, že celek-exome sequencing zjištěna heterozygotní mutace (c.5191T>, str.(Ser1731Thr)) na von Willebrandův faktor (VWF) gen zodpovědný za autozomálně dominantní von Willebrandova choroba 1. typu., Oba rodiče byli heterozygotní pro totéž.

Kromě toho, homozygotní patogenní varianta (c.19G>p.(Glu7Lys)) v HBB gen zodpovědný za hemoglobinu C onemocnění byla také zjištěna. Oba rodiče byli heterozygotní. Její Hb elektroforéza ukázala, Hb F 7.5%, Hb A2 3.3% a Hb C 88.7%, v souladu s homozygotní Hb C onemocnění.

kromě toho byl proveden skeletální průzkum, který byl normální s výjimkou chybějící nosní kosti ,což lze připsat nehemostatickým projevům spojeným s VKCFD(obr. 1).

při sledování se jí daří dobře, bez projevů krvácení a téměř normálního koagulačního profilu. Její poslední návštěva na klinice byla ve věku 20 měsíců; dávka perorálního vitaminu K byla upravena na 4 mg každý druhý den.

diskuse / závěr

kombinovaný nedostatek faktorů srážení závislých na vitaminu K je obvykle získaným klinickým problémem., Vzácná dědičná forma vadný γ-carboxylation což vede k předčasnému nástupu krvácení byl poprvé popsán McMillan a Roberts v roce 1966 a byl následně označován jako vitamin K-dependentních koagulačních faktorů nedostatek (VKCFD) . Jedná se o velmi vzácnou autozomálně recesivní poruchu s nízkým výskytem (<30 příbuzných po celém světě) ., Biochemické a molekulární studie identifikovány dvě varianty tohoto autozomálně recesivní porucha: VKCFD1, která je spojena s bodovými mutacemi v γ-glutamyl carboxylase gen (GGCX), a VKCFD2, který vyplývá z bodových mutací v vitamínu K, epoxidová reduktázy gen (VKOR). Krvácení se pohybuje v závažnosti od mírné až těžké .

v našem případě byly vyloučeny získané příčiny VKCFD. Pozdní nástup hemoragické onemocnění novorozence bylo nepravděpodobné, protože pacient dostal vitamín K při narození. V anamnéze nedošlo k požití mateřského léku, jako je warfarin nebo antibiotika., Pacientovi se dobře dařilo a nebyly zjištěny žádné známky malabsorpce.

s podezřením na zděděné VKCFD bylo provedeno sekvenování celého exomu. Zjistila novou homozygotní mutaci (c. 44_5t>a p.(?)) v genu GGCX zodpovědném za autozomálně recesivní kombinovaný nedostatek koagulačních faktorů závislých na vitaminu K typu 1. Oba rodiče byli heterozygotní.

Celek-exome sequencing zjištěny další heterozygotní (c.5191T>, str.(Ser1731Thr)) mutace v VWF gen zodpovědný za autozomálně dominantní von Willebrandova choroba 1. typu., Jsme však přesvědčeni, že to nesouvisí pacienta krvácení projevy, zejména proto, že její von Willebrandův faktor úroveň je normální a oba rodiče mají stejná varianta a nemají žádné krvácení projevem.

Překvapivě, celé exome sequencing také zjištěn homozygotní patogenní varianta (c.19G>p.(Glu7Lys)) v HBB gen zodpovědný za hemoglobinu C onemocnění. Elektroforéza Hb ukázala Hb C 88,7%., Pacienti homozygotní pro Hb C (Hb CC) mohou mít mírný stupeň hemolytické anémie; náš pacient má však stabilní hemoglobin během sledování.

pacienti postižení VKCFD často vykazují různý vzor nehemostatických příznaků. Vývojové a kosterní abnormality připomínající abnormality pozorované u embryopatie warfarinu jsou nápadné nehemostatické rysy . U našeho pacienta kostní průzkum ukázal chybějící nosní kost, což by mohlo naznačovat nehemostatický projev onemocnění.

Závěrem lze říci, že dědičná kombinovaná VKCFD je velmi vzácná vrozená porucha krvácení., Podávání vitaminu K je základem léčby, nicméně reakce na léčbu je extrémně variabilní, takže léčba by měla být přizpůsobena individuálním potřebám. Celková prognóza je dobrá s včasnou diagnózou a vhodným řízením. Tento případ uvádíme, abychom zvýšili povědomí pediatrů o této velmi vzácné vrozené krvácivé poruše a jejím řízení.

podle našich nejlepších znalostí neexistuje dříve hlášený případ VKCFD v kombinaci s von Willebrandovou chorobou a onemocněním hemoglobinu C.,

potvrzení

děkujeme rodičům popsané pacientky za to, že nám umožnila sdílet její podrobnosti. Rádi bychom také vyjádřili velkou vděčnost Dr. M. K. za jeho cenné a konstruktivní návrhy při psaní této kazuistiky. Jeho ochota dát svůj čas tak velkoryse byla velmi ceněna.

Prohlášení o etice

rodiče pacienta dali svůj písemný informovaný souhlas s zveřejněním tohoto případu včetně zveřejnění obrázků.

Prohlášení o Zveřejnění

autoři nemají žádné střety zájmu.,

zdroje financování

žádné.

autorské příspěvky

S. A. a.: napsal rukopis.

M. A. R.: dohlížel a revidoval rukopis.

S. M. S.: pomohl dohlížet na rukopis.

M. A. a.: pomohl při psaní diskusní části rukopisu.