peptidy uvolňující růstový hormon a srdce: sekretagogy nebo kardioprotektory?

viz článek Iwase et al. v tomto čísle.

Růstový hormon (GH) a insulin-like růstový faktor-1 (IGF-1) jsou multifunkční hormony se silnými cardiotropic účinky na prenatální a postnatální srdeční rozvoj., Výzkumy na zvířatech a klinické studie potvrdily příznivé účinky GH-IGF-1 osa na srdeční hypertrofie a kontraktilní funkce v podmínkách nedostatkem růstového hormonu, kardiomyopatie a ischemické reperfuzní poranění . U potkanů se srdečním selháním v důsledku infarktu myokardu GH a IGF-1 zvýšily srdeční výkon a snížily systémovou vaskulární rezistenci ., Více nedávno, Sussman je laboratorně prokázáno, že srdeční-specifické zvýšená exprese oslabené dilatační kardiomyopatie v tropomodulin-transgenních myší se zvýšenou expresí a byla spojena s normalizaci levé komory (LV) hmoty, zvýšení myocytů počet a zlepšila LV end diastolický tlak, dp/dt a −dp/dt. Předběžná, nekontrolovaná klinická studie se sedmi pacienty ukázala, že GH zlepšila hmotnost myokardu a srdeční výdej a ventrikulární mechanickou práci ., Nicméně, později dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s větším počtem pacientů s chronickým srdečním selháním v důsledku dilatační kardiomyopatie zjištěno, že rekombinantní lidský GH zvýšené LV hmoty, ale neměl žádné zlepšení v LV funkce nebo klinický stav . Tyto protichůdné výsledky spolu se zprávou o zvýšené morbiditě a mortalitě vysokých dávek GH u kriticky nemocných pacientů vedly k hledání alternativních způsobů léčby.,

peptidy uvolňující GH (GHRP) jsou heterogenní skupinou syntetických peptidů, které působí jako silné GH sekretagogy na specifických receptorech vázaných na G-protein v hypotalamu a hypofýze. Nedávno bylo prokázáno, že myokard vyjadřuje funkční receptory GHRP, které mají ve srovnání s receptory hypofýzy odlišné vazebné vlastnosti . Počáteční studie Locatelli et al. zdokumentované kardioprotektivní účinky hexapeptidového hexarelinu GHRP při ischemickém reperfuzním poranění v srdcích izolovaných od hypofyzektomizovaných potkanů. Tivesten et al., následně ukázala, že 2-týdenní léčba hexarelinem a GH zlepšila objem mrtvice a snížila celkovou periferní rezistenci u potkanů vystavených experimentálnímu infarktu myokardu. V lidských studiích akutní léčba hexarelinem zvýšila ejekční frakci LV u normálních a GH deficitních subjektů, ale ne v případech těžké dilatační kardiomyopatie . U pacientů s onemocněním koronárních tepen podstupujících bypass způsobilo akutní podávání hexarelinu, nikoli však hormonu uvolňujícího rGH nebo GH, rychlý nárůst ejekční frakce LV, srdečního indexu a srdečního výdeje ., Nicméně, i když tyto studie naznačují, GH-nezávislé akce hexarelin, v některých případech, účinky hexarelin a exogenní GH byly podobné a vztah mezi hexarelin a sérové hladiny IGF-1 a GH nebyl zcela definován.

ve studii zveřejněné v tomto čísle Imazio et al. přesvědčivě ukazují, že 4týdenní léčba GHRP-6 zmírňuje dysfunkci LV a dilataci u dilatovaných kardiomyopatických křečků v koncentracích, které neměly žádný vliv na hladiny GH a IGF-1 v séru., Zajímavé je, že tyto studie naznačují, že GH a GHRP mohou vyvolat odlišné molekulární mechanismy od GH, ale ne GHRP zvýšené tloušťky stěny a exprese atriálního natriuretického peptidu, markeru hypertrofie. Proto je možné, že GHRP vykazuje inotropní reakce, ale neovlivňuje hypertrofický růst. Podpora tohoto pojmu pochází z nedávné studie Xu et al. who uvedla, že pozitivní inotropní účinek GHRP je spojen s indukcí bifázických Ca2 + přechodných látek v izolovaných novorozeneckých a dospělých komorových myocytech potkanů., Na druhou stranu, schopnost GHRP-6, aby se zabránilo náhlé smrti v cardiomyopathic psi vystaveni akutní ischemie myokardu byl spojen se zvýšenou tloušťkou stěny v non-ischemické zóny . Nicméně tyto studie jasně stanoví kardioprotektivní roli GHRP nezávisle na jeho schopnosti vyvolat sekreci GH.

mnohem méně je známo o buněčných mechanismech, které přenášejí tyto kardioprotektivní účinky GHRP. V myokardu byly identifikovány alespoň dva různé receptory pro tento peptid, GHS-R a receptor CD36 typu b., GHS-R je receptor vázaný na GQ spojený s aktivací fosfolipázy C a může zprostředkovat účinky GHRP na tranzienty srdečního myocytů Ca2+. CD36, který váže exogenní GHRP, ale ne endogenní GH sekretagog ghrelin, je exprimován v koronárních cévách a zdá se, že se spojí s proteinkinázou C a kanály typu L Ca2+, aby se zvýšila vazokonstrikce v reakci na hexarelin . Zvýšená exprese CD36 může také představovat kardioprotektivní účinky hexarelinu po ischémii-reperfuzi u hypofyzektomizovaných potkanů ., Na druhou stranu, ghrelin a des-acyl ghrelin, který nemá vazbu na GHS-R, inhibuje srdeční myocytů a endoteliálních buněk apoptózu prostřednictvím ERK1/2 a PI 3-kináza-dependentní mechanismy . Je tedy pravděpodobné, že oba podtypy receptorů přispívají k srdečním účinkům GHRP. Další studie jsou nutné k objasnění buněčných signálních drah, které jsou aktivovány každým receptorem a jejich přesná role v kardioprotektivních účincích GHRP.