viz článek Iwase et al. v tomto čísle.
Růstový hormon (GH) a insulin-like růstový faktor-1 (IGF-1) jsou multifunkční hormony se silnými cardiotropic účinky na prenatální a postnatální srdeční rozvoj., Výzkumy na zvířatech a klinické studie potvrdily příznivé účinky GH-IGF-1 osa na srdeční hypertrofie a kontraktilní funkce v podmínkách nedostatkem růstového hormonu, kardiomyopatie a ischemické reperfuzní poranění . U potkanů se srdečním selháním v důsledku infarktu myokardu GH a IGF-1 zvýšily srdeční výkon a snížily systémovou vaskulární rezistenci ., Více nedávno, Sussman je laboratorně prokázáno, že srdeční-specifické zvýšená exprese oslabené dilatační kardiomyopatie v tropomodulin-transgenních myší se zvýšenou expresí a byla spojena s normalizaci levé komory (LV) hmoty, zvýšení myocytů počet a zlepšila LV end diastolický tlak, dp/dt a −dp/dt. Předběžná, nekontrolovaná klinická studie se sedmi pacienty ukázala, že GH zlepšila hmotnost myokardu a srdeční výdej a ventrikulární mechanickou práci ., Nicméně, později dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s větším počtem pacientů s chronickým srdečním selháním v důsledku dilatační kardiomyopatie zjištěno, že rekombinantní lidský GH zvýšené LV hmoty, ale neměl žádné zlepšení v LV funkce nebo klinický stav . Tyto protichůdné výsledky spolu se zprávou o zvýšené morbiditě a mortalitě vysokých dávek GH u kriticky nemocných pacientů vedly k hledání alternativních způsobů léčby.,
peptidy uvolňující GH (GHRP) jsou heterogenní skupinou syntetických peptidů, které působí jako silné GH sekretagogy na specifických receptorech vázaných na G-protein v hypotalamu a hypofýze. Nedávno bylo prokázáno, že myokard vyjadřuje funkční receptory GHRP, které mají ve srovnání s receptory hypofýzy odlišné vazebné vlastnosti . Počáteční studie Locatelli et al. zdokumentované kardioprotektivní účinky hexapeptidového hexarelinu GHRP při ischemickém reperfuzním poranění v srdcích izolovaných od hypofyzektomizovaných potkanů. Tivesten et al., následně ukázala, že 2-týdenní léčba hexarelinem a GH zlepšila objem mrtvice a snížila celkovou periferní rezistenci u potkanů vystavených experimentálnímu infarktu myokardu. V lidských studiích akutní léčba hexarelinem zvýšila ejekční frakci LV u normálních a GH deficitních subjektů, ale ne v případech těžké dilatační kardiomyopatie . U pacientů s onemocněním koronárních tepen podstupujících bypass způsobilo akutní podávání hexarelinu, nikoli však hormonu uvolňujícího rGH nebo GH, rychlý nárůst ejekční frakce LV, srdečního indexu a srdečního výdeje ., Nicméně, i když tyto studie naznačují, GH-nezávislé akce hexarelin, v některých případech, účinky hexarelin a exogenní GH byly podobné a vztah mezi hexarelin a sérové hladiny IGF-1 a GH nebyl zcela definován.
ve studii zveřejněné v tomto čísle Imazio et al. přesvědčivě ukazují, že 4týdenní léčba GHRP-6 zmírňuje dysfunkci LV a dilataci u dilatovaných kardiomyopatických křečků v koncentracích, které neměly žádný vliv na hladiny GH a IGF-1 v séru., Zajímavé je, že tyto studie naznačují, že GH a GHRP mohou vyvolat odlišné molekulární mechanismy od GH, ale ne GHRP zvýšené tloušťky stěny a exprese atriálního natriuretického peptidu, markeru hypertrofie. Proto je možné, že GHRP vykazuje inotropní reakce, ale neovlivňuje hypertrofický růst. Podpora tohoto pojmu pochází z nedávné studie Xu et al. who uvedla, že pozitivní inotropní účinek GHRP je spojen s indukcí bifázických Ca2 + přechodných látek v izolovaných novorozeneckých a dospělých komorových myocytech potkanů., Na druhou stranu, schopnost GHRP-6, aby se zabránilo náhlé smrti v cardiomyopathic psi vystaveni akutní ischemie myokardu byl spojen se zvýšenou tloušťkou stěny v non-ischemické zóny . Nicméně tyto studie jasně stanoví kardioprotektivní roli GHRP nezávisle na jeho schopnosti vyvolat sekreci GH.
mnohem méně je známo o buněčných mechanismech, které přenášejí tyto kardioprotektivní účinky GHRP. V myokardu byly identifikovány alespoň dva různé receptory pro tento peptid, GHS-R a receptor CD36 typu b., GHS-R je receptor vázaný na GQ spojený s aktivací fosfolipázy C a může zprostředkovat účinky GHRP na tranzienty srdečního myocytů Ca2+. CD36, který váže exogenní GHRP, ale ne endogenní GH sekretagog ghrelin, je exprimován v koronárních cévách a zdá se, že se spojí s proteinkinázou C a kanály typu L Ca2+, aby se zvýšila vazokonstrikce v reakci na hexarelin . Zvýšená exprese CD36 může také představovat kardioprotektivní účinky hexarelinu po ischémii-reperfuzi u hypofyzektomizovaných potkanů ., Na druhou stranu, ghrelin a des-acyl ghrelin, který nemá vazbu na GHS-R, inhibuje srdeční myocytů a endoteliálních buněk apoptózu prostřednictvím ERK1/2 a PI 3-kináza-dependentní mechanismy . Je tedy pravděpodobné, že oba podtypy receptorů přispívají k srdečním účinkům GHRP. Další studie jsou nutné k objasnění buněčných signálních drah, které jsou aktivovány každým receptorem a jejich přesná role v kardioprotektivních účincích GHRP.
et al.
et al.
et al.
e.
et al.,
et al.
et al.
et al.
et al.,
et al.,
et al.
et al.
et al.,
et al.,
et al.,
et al.