peptidy uvolňující růstový hormon a srdce: sekretagogy nebo kardioprotektory?

viz článek Iwase et al. v tomto čísle.

Růstový hormon (GH) a insulin-like růstový faktor-1 (IGF-1) jsou multifunkční hormony se silnými cardiotropic účinky na prenatální a postnatální srdeční rozvoj., Výzkumy na zvířatech a klinické studie potvrdily příznivé účinky GH-IGF-1 osa na srdeční hypertrofie a kontraktilní funkce v podmínkách nedostatkem růstového hormonu, kardiomyopatie a ischemické reperfuzní poranění . U potkanů se srdečním selháním v důsledku infarktu myokardu GH a IGF-1 zvýšily srdeční výkon a snížily systémovou vaskulární rezistenci ., Více nedávno, Sussman je laboratorně prokázáno, že srdeční-specifické zvýšená exprese oslabené dilatační kardiomyopatie v tropomodulin-transgenních myší se zvýšenou expresí a byla spojena s normalizaci levé komory (LV) hmoty, zvýšení myocytů počet a zlepšila LV end diastolický tlak, dp/dt a −dp/dt. Předběžná, nekontrolovaná klinická studie se sedmi pacienty ukázala, že GH zlepšila hmotnost myokardu a srdeční výdej a ventrikulární mechanickou práci ., Nicméně, později dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s větším počtem pacientů s chronickým srdečním selháním v důsledku dilatační kardiomyopatie zjištěno, že rekombinantní lidský GH zvýšené LV hmoty, ale neměl žádné zlepšení v LV funkce nebo klinický stav . Tyto protichůdné výsledky spolu se zprávou o zvýšené morbiditě a mortalitě vysokých dávek GH u kriticky nemocných pacientů vedly k hledání alternativních způsobů léčby.,

peptidy uvolňující GH (GHRP) jsou heterogenní skupinou syntetických peptidů, které působí jako silné GH sekretagogy na specifických receptorech vázaných na G-protein v hypotalamu a hypofýze. Nedávno bylo prokázáno, že myokard vyjadřuje funkční receptory GHRP, které mají ve srovnání s receptory hypofýzy odlišné vazebné vlastnosti . Počáteční studie Locatelli et al. zdokumentované kardioprotektivní účinky hexapeptidového hexarelinu GHRP při ischemickém reperfuzním poranění v srdcích izolovaných od hypofyzektomizovaných potkanů. Tivesten et al., následně ukázala, že 2-týdenní léčba hexarelinem a GH zlepšila objem mrtvice a snížila celkovou periferní rezistenci u potkanů vystavených experimentálnímu infarktu myokardu. V lidských studiích akutní léčba hexarelinem zvýšila ejekční frakci LV u normálních a GH deficitních subjektů, ale ne v případech těžké dilatační kardiomyopatie . U pacientů s onemocněním koronárních tepen podstupujících bypass způsobilo akutní podávání hexarelinu, nikoli však hormonu uvolňujícího rGH nebo GH, rychlý nárůst ejekční frakce LV, srdečního indexu a srdečního výdeje ., Nicméně, i když tyto studie naznačují, GH-nezávislé akce hexarelin, v některých případech, účinky hexarelin a exogenní GH byly podobné a vztah mezi hexarelin a sérové hladiny IGF-1 a GH nebyl zcela definován.

ve studii zveřejněné v tomto čísle Imazio et al. přesvědčivě ukazují, že 4týdenní léčba GHRP-6 zmírňuje dysfunkci LV a dilataci u dilatovaných kardiomyopatických křečků v koncentracích, které neměly žádný vliv na hladiny GH a IGF-1 v séru., Zajímavé je, že tyto studie naznačují, že GH a GHRP mohou vyvolat odlišné molekulární mechanismy od GH, ale ne GHRP zvýšené tloušťky stěny a exprese atriálního natriuretického peptidu, markeru hypertrofie. Proto je možné, že GHRP vykazuje inotropní reakce, ale neovlivňuje hypertrofický růst. Podpora tohoto pojmu pochází z nedávné studie Xu et al. who uvedla, že pozitivní inotropní účinek GHRP je spojen s indukcí bifázických Ca2 + přechodných látek v izolovaných novorozeneckých a dospělých komorových myocytech potkanů., Na druhou stranu, schopnost GHRP-6, aby se zabránilo náhlé smrti v cardiomyopathic psi vystaveni akutní ischemie myokardu byl spojen se zvýšenou tloušťkou stěny v non-ischemické zóny . Nicméně tyto studie jasně stanoví kardioprotektivní roli GHRP nezávisle na jeho schopnosti vyvolat sekreci GH.

mnohem méně je známo o buněčných mechanismech, které přenášejí tyto kardioprotektivní účinky GHRP. V myokardu byly identifikovány alespoň dva různé receptory pro tento peptid, GHS-R a receptor CD36 typu b., GHS-R je receptor vázaný na GQ spojený s aktivací fosfolipázy C a může zprostředkovat účinky GHRP na tranzienty srdečního myocytů Ca2+. CD36, který váže exogenní GHRP, ale ne endogenní GH sekretagog ghrelin, je exprimován v koronárních cévách a zdá se, že se spojí s proteinkinázou C a kanály typu L Ca2+, aby se zvýšila vazokonstrikce v reakci na hexarelin . Zvýšená exprese CD36 může také představovat kardioprotektivní účinky hexarelinu po ischémii-reperfuzi u hypofyzektomizovaných potkanů ., Na druhou stranu, ghrelin a des-acyl ghrelin, který nemá vazbu na GHS-R, inhibuje srdeční myocytů a endoteliálních buněk apoptózu prostřednictvím ERK1/2 a PI 3-kináza-dependentní mechanismy . Je tedy pravděpodobné, že oba podtypy receptorů přispívají k srdečním účinkům GHRP. Další studie jsou nutné k objasnění buněčných signálních drah, které jsou aktivovány každým receptorem a jejich přesná role v kardioprotektivních účincích GHRP.

Colao
a.
Marzullo
p.,

Řekněme, že Somma
C

Lombardi
G.

Růstový hormon a srdce
Blink. Endokrinol. (Oxf.)
2001
54
137
154

Duerrová
R. L.

Huang
.

Miraliakbar
H. R.

Clark
R. G.

Chien
K. R.

Ross
j. J.,

Insulin-like growth factors enhances ventricular hypertrophy and function during the onset of experimental cardiac failure
J. Clin. Invest.
1995
96
619
627

Welch
S.

Plank
D.

Witt
S.

et al.

Cardiac-specific IGF-1 expression attenuates dilated cardiomyopathy in tropomodulin-overexpressing transgenic mice
Circ. Res.,
2002
90
641
648

Fazio
s.
Sabatini
d.

Capaldo
b.

et al.

předběžná studie růstového hormonu při léčbě dilatační kardiomyopatie
N. Engl. J. Med.
1996
334
809
814

Osterziel
k. j.,

Strohm
o.

Schuler
J.

et al.

randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie lidského rekombinantního růstového hormonu u pacientů s chronickým srdečním selháním v důsledku dilatační kardiomyopatie
Lancet
1998
351
1233
1237

Takala
J.
Ruokonen

e.

Webster
n. r.

et al.,

zvýšená mortalita spojená s léčbou růstovým hormonem u kriticky nemocných dospělých
N. Engl. J. Med.
1999
341
785
792

Bodart
v.
Bouchard
j. f.

McNicoll
n.

et al.

identifikace a charakterizace nového peptidového receptoru uvolňujícího růstový hormon v srdci
Circ. Res.,
1999
85
796
802

Locatelli
V

Rossoni
G.

Schweiger
F

et al.

nezávislý na růstovém hormonu kardioprotektivní účinky hexarelinu u potkanů
Endokrinologie
1999
140
4024
4031

tivesten
a.,

Bollano
e.

Caidahl
k.

et al.

sekretagoga růstového hormonu hexarelin zlepšuje srdeční funkci u potkanů po experimentálním infarktu myokardu
Endokrinologie
2000
141
60
66

Broglio
f.
Benso
a.
valetto
m. r.

et al.,

Růstový hormon-nezávislé cardiotropic činnosti růstový hormon-uvolňující peptid u zdravých jedinců, u pacientů s deficitem růstového hormonu, a u pacientů s idiopatickou dilatační kardiomyopatie nebo ischemické
Endokrinní
2001
14
105
108

Bisi
G.

Podio
V

Valetto
M. R

Broglio
F

et al.,

akutní kardiovaskulární a hormonální účinky GH a hexarelinu, syntetického peptidu uvolňujícího GH, u lidí
J. Endocrinol. Investovat.
1999
22
266
272

Broglio
f.
Guarracino
f.

Benso
a.

et al.

účinky akutního podávání hexarelinu na srdeční výkon u pacientů s ischemickou chorobou srdeční během operace by-pass
Eur. J. Pharmacol.,
2002
448
193
200

Iwase
M

Kanazawa
H

Kato
Y.

et al.

peptid uvolňující růstový hormon může zlepšit dysfunkci levé komory a zmírnit dilataci u dilatovaných kardiomyopatických křečků
Cardiovasc. Res.,
2004
61
30
38
(tento problém)

Xu
X. B

Cad
J. M.

Pang
J

et al.,

pozitivní inotropní a kalcium-mobilizující účinky peptidu uvolňujícího růstový hormon na srdce potkanů
Endokrinologie
2003
144
5050
5057

Sheng
Y. T.

Lynch
j. j.

Hargreaves
R. J.

> Gould
R. J.,

sekretagoga růstového hormonu zabraňuje mortalitě vyvolané ischémií nezávisle na dráze růstového hormonu u psů s chronickou dilatační kardiomyopatií
J.Pharmacol. Expo. Další.
2003
306
815
820

Bodart
v.
febbtaio
m.

demars
a.

et al.,

CD36 zprostředkovává kardiovaskulární účinek peptidu uvolňujícího růstový hormon v srdci
Circ. Res.
2002
90
844
849

Torsello
A

Bresciani
E.

Rossoni
G.

et al.,

Ghrelin hraje menší roli ve fyziologické regulaci srdeční funkce u potkana
Endokrinologie
2003
144
1787
1792

Baldanzi
G.

Filigheddu
, N.

Cutrupi
.

et al.

Ghrelin a des-acyl ghrelin inhibují buněčnou smrt v kardiomyocytech a endoteliálních buňkách prostřednictvím ERK1 / 2 a PI3-kinázy / fólie
J. Cell Biol.,
2002
159
1029
1037

Leave a Comment