napsal jsem v minulosti o depresi – o devastaci deprese může způsobit. To může míza svou energii a motivaci, narušit váš spánek, chuť k jídlu, a libido, způsobit zmatek a podrážděnost, a nechat pocit beznaděje a bezcenné. Deprese postihuje mladé, středního věku, a starší lidé podobně a představuje obrovskou zátěž pro jednotlivce, rodiny, a společnost., A deprese může být smrtící-zvyšuje riziko úmrtí sebevraždou a nesčetné množství dalších zdravotních nemocí. Také jsem psal o naději pro lidi s depresí. Od psychoterapie přes léky až po terapie stimulace mozku mají odborníci v oblasti duševního zdraví řadu silných léčebných postupů, které nabízejí těm, kteří trpí depresí.
letos na jaře dostali lidé trpící dvěma konkrétními formami deprese nějaké vítané zprávy od Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), agentury, která schvaluje nové léky pro klinické použití., Dříve jsem psal o tom, jak dlouhá historie výzkumu sponzorovaného NIMH vedla k brexanolonu-revolučnímu novému léku, který působí na rychlé snížení příznaků a obnovení funkce těm, kteří se potýkají s ničivými účinky poporodní deprese. Brexanolon byl schválen FDA v březnu 2019.
také v březnu 2019 FDA schválila stejně pozoruhodný nový lék – esketamin – který se zaměřuje na depresi odolnou vůči léčbě (TRD). TRD je forma deprese, která se nezlepší ani poté, co pacient vyzkoušel alespoň dvě antidepresivní terapie., Esketamin, který je dodáván intranasálně v ordinaci, klinice nebo nemocnici, působí rychle – během několika hodin – k úlevě od příznaků deprese u přibližně poloviny pacientů s TRD. Stejně jako brexanolon, esketamin také vyrostl z dlouhé řady výzkumu sponzorovaného NIMH. Příběh o tom, jak esketamin vznikl, je však jiný, zahrnující chytrý odhad a značné štěstí a stejně stojí za to vyprávět. Tak je to tady.
odhad, nebo už dost monoaminů. A Co Glutamát?,
možnost, že ketamin může být účinným antidepresivem, začala jako vzdělaný odhad zrozený z frustrace. Ve druhé polovině 20. století vedla věda o psychofarmakologii – užívání drog k boji proti ničivým příznakům duševních chorob – transformaci psychiatrie. Účinné, levné a rychlé antidepresivní léky se staly hlavní zbraní v boji proti depresi. Každé desetiletí nebo tak, nová třída lék byl vyvinut, zachování účinnosti s méně vedlejších účinků a snadněji předepsat a vydat.,
do 90. let se toto rychlé tempo přírůstkového zlepšení dramaticky zpomalilo. Ukázalo se, že všechny známé antidepresiva se zaměřily na podobné mechanismy-zvýšení aktivity třídy neurotransmiterů nazývaných monoaminy, včetně serotoninu, norepinefrinu a dopaminu. Navzdory mnoha pokusům se vědci nemohli významně zlepšit na monoaminergních antidepresivech a mnoho lidí trpělo TRD.
mnoho farmakologů začalo věřit, že k významnému zlepšení by nové léky musely cílit na mechanismy mimo monoaminy., Ale kam se obrátit? John Krystal, M. D., Ph.D., a Dennis Charney, M. D., na Yale University, udělal vzdělaný odhad: zkusme glutamát. Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v mozku, který je zodpovědný za aktivaci neuronů, aby zapnul klíčové obvody, které řídí všechny formy chování. DRS. Krystal a Charney studovali účinky změny neurotransmise glutamátu u zdravých jedinců a pacientů se schizofrenií, testovali hypotézu, že změny ve funkci glutamátu mohou podstupovat psychózu., Všimli si, že určitý blokátor glutamátového receptoru, ketamin, měl na lidi hluboké psychologické účinky a vyvolal psychotické příznaky. Byli si vědomi preklinických studií, zejména těch Phil Skolnick, Ph.D., D.Sc, a jeho kolegové naznačují, že antagonisté jednoho z glutamátových receptorů, receptoru NMDA, měli antidepresivní vlastnosti. Věděli také, že glutamát má důležitou roli v náladě a v regulaci monoaminů. Přemýšleli, mohl by glutamát hrát roli v depresi? Může být ketamin použit k léčbě deprese?, U malé skupiny pacientů s depresí vědci z Yale zjistili, že nízké dávky ketaminu – nižší než ty, které způsobují příznaky podobné psychóze-dramaticky snížily depresivní příznaky. Pozoruhodné je, že zatímco monoaminergní antidepresiva trvají týdny, účinky ketaminu na depresi se objevily během několika hodin.
od ketaminu po Esketamin: prokazování a zlepšování
historie psychofarmakologie je bohužel plná příkladů pozoruhodných nálezů, které se ukáží jako falešné stopy a nejsou sledovány. Ne tak s nálezy Krystal a Charney., Během dvou desetiletí od počátečního překvapivého výsledku četné pečlivé studie sponzorované NIMH důsledně prokázaly, že ketamin rychle snižuje depresivní příznaky při intravenózním podání. Velká část této práce byla provedena v NIMH Intramurální Výzkumný Program (IRP) na areál NIH v Bethesdě v Marylandu, kde jsme podporu asi 600 vědců, provádějící výzkum na vše od základů neurovědy, klinické zkoušky. Po zveřejnění jejich původní zprávy se Dr. Charney připojil k NIMHOVI jako vyšetřovatel a najal Husseiniho Manji, M. D. a Carlos Zarate, M. D., vybudovat výzkumný program poruch nálady v IRP.
společně Drs. Charney, Manji a Zarate plánovali první studii s ketaminem v depresi rezistentní na léčbu. V roce 2006 poprvé u pacientů Dr. Zarate a jeho kolegové zjistili, že ketamin vyvolal rychlé, robustní a relativně trvalé antidepresivní účinky u pacientů s depresí rezistentní na léčbu (v této studii pacienti selhali více než šest antidepresiv). Od té doby patří mezi klíčová zjištění provedená v NIMHU Dr., Zarate jsou zjištění, že ketamin má silné, rychlé účinky na léčbu rezistentní deprese a bipolární deprese, stejně jako ve snižování sebevražedné myšlenky. Kromě toho vědci financovaní NIMH a NIMH provedli řadu studií, aby lépe porozuměli mechanismům, kterými může ketamin vyvolat tyto rychlé terapeutické účinky.
mezitím vědci financovaní NIMH po celé zemi, včetně Dr. Charneyho, který opustil NIMH v roce 2004, aby pokračoval ve svém výzkumu na Icahn School of Medicine na Mt., Sinaj v New Yorku provedla další studie potvrzující, že ketamin byl užitečný v TRD, kde poskytuje úlevu od deprese u přibližně poloviny pacientů. Jiné studie ukázaly, že účinky ketaminu trvají několik dní až několik týdnů a že více dávek může poskytnout pokračující úlevu těm, kteří reagují.
zatímco tyto studie přesvědčivě prokázaly potenciální přínosy ketaminu, zůstaly významné překážky jeho rozšířenému používání., Nejdůležitější je, že intravenózní způsob podání znamenal značné náklady a nepříjemnosti pro ty, kteří by mohli mít prospěch z ketaminu. Zatímco někteří lékaři začali studovat intranazální ketamin, Dr. Manji, který opustil IRP pracovat na Janssen Pharmaceuticals, rozhodl se vzít jiný směr. Stejně jako mnoho organických molekul se ketamin skládá ze dvou různých chemikálií, které se liší pouze jejich 3-dimenzionální strukturou: tzv. Janssen vědci, pracující pod Dr., Manji, usoudil, že S-ketamin byl aktivní složka, a že když oni dělali čistou formu S-ketamin, mohli by dodat více léku do nosní dírky. Vyrobili drogu a nazvali ji esketamin. Následné klinické studie prokázaly, že esketamin, dodaný intranasálně, měl u pacientů s TRD silné antidepresivní účinky. Esketamin byl udělen schválení FDA v březnu 2019.
v návaznosti na úspěch: co bude dál ve výzkumu ketaminu
práce není provedena pro TRD. Ketamin a esketamin pracují, ale oba mají významné nevýhody., Mnoho pacientů má několik hodin po podání nepříjemné disociativní příznaky, hypertenzi nebo jiné vedlejší účinky. Kvůli těmto příznakům, stejně jako potenciálu zneužívání, je třeba obě podávat v ordinaci lékaře. Nejedná se o léky, které si můžete vyzvednout v lékárně a vzít si sami. Dr. Zarate a další tvrdě pracují na hledání bezpečnějších alternativ ke ketaminu zkoumáním mechanismů, kterými funguje. Jedna taková slibná sloučenina, metabolický produkt ketaminu, byla identifikována prostřednictvím spolupráce mezi Dr. Zarate a Toddem Gouldem, Ph.D.,, Lékařské fakulty University of Maryland. Spolupráce mezi institucemi mezi NIMH, Národním institutem pro stárnutí a Národním centrem pro postupující translační vědu vyvíjí toto činidlo za účelem testování jeho účinnosti u pacientů s TRD.
musíme také pochopit nejlepší způsoby využití stávajících léků. Může být ketamin nebo esketamin dlouhodobě bezpečně používán? Mohou být použity ke snížení rizika sebevraždy u pacientů s naléhavými sebevražednými myšlenkami?, Jak mohou lékaři, kliniky a pohotovostní místnosti používat tyto léky jako součást komplexního přístupu k léčbě pacientů s těžkou depresí a sebevražednými myšlenkami nebo chováním? Jedná se o naléhavé otázky, na které se snaží odpovědět výzkumné programy podporované NIMH. Ale objev rychlý antidepresivní schopnosti ketamin má vydláždil cestu, aby požádal je, otázky jsme nemohli ani nesnilo zpět v roce 1990, otázky jsme se jen ptám, protože o kvalifikovaný odhad.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.