Od objevu dopaminu jako neurotransmiter v pozdní 1950, schizofrenie je spojována s změny v dopaminergní systém. Hypotéza dopaminu schizofrenie však nemůže vysvětlit všechny příznaky spojené s touto poruchou. Proto se výzkum zaměřil také na úlohu jiných neurotransmiterových systémů, včetně glutamátu, kyseliny g-aminomáselné, serotoninu a acetylcholinu (ACh) u schizofrenie.
nedávno byla schizofrenie spojena se změnami v muskarinickém ACh systému.,1,2 Tento přezkum zaměřuje na muskarinových hypotéza schizofrenie a potenciální důsledky ACh pro léčbu schizofrenie.
acetylcholin jako neurotransmiter
Po téměř století byl ACh rozpoznán jako neurotransmiter jak v CNS, tak v periferním nervovém systému (PNS). ACh hraje klíčovou roli v různých funkcích CNS a PNS, včetně smyslového vnímání, motorické funkce, kognitivního zpracování, paměti, vzrušení, pozornosti, spánku, nocicepce, motivace, odměny, nálady, psychózy a neuroplasticity.,
ACh je syntetizován v neuronech z acetyl-CoA a cholinu v reakci katalyzované enzymem cholin acetyltransferáza (obrázek omezen. Viz tisková verze pro obsah). V synaptické štěrbině se ACh váže na presynaptické a postsynaptické receptory a je inaktivován hydrolýzou enzymem cholinesterázou. Cholin je transportován zpět do presynaptického neuronu přes specifický transportér cholinu a je recyklován do syntézy ACh.
cholinergní neurony v mozku
většina cholinergních projekčních neuronů se nachází v bazálním předním mozku a mozkovém kmeni., Bazální přední mozek cholinergní neurony (např, jádro basalis Meynert) inervují mozkovou kůru a hippocampus. Cholinergní neurony mozkového kmene promítají do středního mozku a mozkového kmene, včetně dopaminergních buněk v substantia nigra a ventrální tegmentální oblasti. Cholinergní interneurony se nacházejí hlavně ve striatu a nucleus accumbens.
muskarinové a nikotinové ACh receptory
muskarinový a nikotinový systém jsou 2 odlišné rodiny ACh systému. Muskarinové a nikotinové Ach receptory se liší funkcí a strukturou., Nikotinové ACh receptory jsou receptory ligand-gated iontových kanálů. Vazba ACh na nikotinový receptor vede k aktivaci iontového kanálu, což vede k rychlému přílivu sodíkových iontů. Naproti tomu muskarinové ACh receptory jsou receptory spojené s G-proteinem. Aktivace muskarinových receptorů má za následek pomalou, ale potenciálně trvalejší odpověď. Ačkoli nikotinové ACh receptory také hrají roli v patofyziologii a léčbě schizofrenie, tento přehled se zaměří na roli muskarinového systému u schizofrenie.,
Muskarinové ACh receptory
Muskarinové ACh receptory patří do nadčeleď G-protein-coupled receptorů, které buď aktivují nebo inhibují zprávu transdukční systémy, což má vliv na intracelulárních druhých poslů, jako je cyklický adenosin monofosfát nebo inositol trifosfát. Muskarinové ACh receptory lze nalézt na cholinergních a noncholinergních buňkách v presynaptických a postsynaptických lokalitách. Existuje 5 známých muskarinových ACh receptorů (M1 až M5)., Všech 5 podtypů muskarinového ACh receptoru je přítomno v lidském CNS, i když v regionálně měnících se koncentracích. M1, M2 a M4 jsou převládající podtypy muskarinového Ach receptoru v CNS. Studie na zvířatech-zejména studie geneticky modifikovaných zvířat-pomohly objasnit fyziologickou roli různých podtypů receptoru mus-carinic.3moskarinová hypotéza schizofrenie
muskarinová hypotéza schizofrenie předpokládá, že muskarinový ACh systém hraje klíčovou roli v patologii a léčbě schizofrenie., Údaje z klinických, posmrtných, neuroimagingových a předklinických a klinických farmakologických studií tuto hypotézu podporují.
Posmrtné a neuroimaging studies Posmrtné studie prokázaly snížení počtu M1 a M4 muskarinové ACh receptory, u osob se schizofrenií v několika klíčových oblastech, včetně caudatus a putamen, hippocampus, anterior a posterior cingulate cortex, prefrontální kortex. (Další informace naleznete v práci Raedlera a kolegů.1) podobné změny nebyly nalezeny u osob s bipolární poruchou nebo velkou depresí.,4 hladiny muskarinových ACh receptorů m2 a M4 se u schizofrenie nezměnily. Tato zjištění jsou podpořena studií s jednou fotonovou emisní CT (SPECT), která zjistila významné snížení in vivo v dostupnosti muskarinových receptorů v kůře a bazálních gangliích u pacientů se schizofrenií ve srovnání se zdravými kontrolami.5farmakologické studie muskarinového systému
různé farmakologické přístupy (např. zvýšení intrasynaptické koncentrace ACh; agonistické a antagonistické účinky na muskarinové receptory) lze použít k cílení na muskarinový systém., Některé z těchto přístupů byly aplikovány na schizofrenii a představují slibné nové cíle pro jeho farmakologickou léčbu.
inhibitory Cholinesterázy
inhibitory Cholinesterázy (donepezil, galantamin a rivastigmin) zvýšení intrasynaptic koncentrace ACh inhibicí enzymu acetylcholinesterázy. Tyto inhibitory se používají ke zlepšení kognitivní funkce u demence.
řada studií schizofrenie neprokázala přesvědčivé zlepšení kognitivní funkce po přidání inhibitorů cholinesterázy k antipsychotickým lékům.,1,6 nedávno studie léčby přípravkem donepezil u 250 pacientů se schizofrenií neprokázala žádnou výhodu pro donepezil nad placebem.7
Galantamin se liší od ostatních inhibitorů cholinesterázy. Kromě toho, že je inhibitorem cholinesterázy, je galantamin alosterickým modulátorem na nikotinových receptorech. Tento kombinovaný mechanismus účinku může být výhodnější u schizofrenie a první doplňkové studie galantaminu prokázaly významné zlepšení některých aspektů kognitivní funkce.,8muscarinic antagonisté
po několik desetiletí jsou anticholinergika, jako je Benztropin, biperiden a trihexyfenidyl, prospěšná pro profylaxi a léčbu antipsychoticky indukovaných motorických nežádoucích účinků. Současně bylo zjištěno, že anticholinergika způsobuje kognitivní dysfunkci u zdravých kontrol i u pacientů se schizofrenií.9,10 anticholinergika byla spojena se zhoršením pozitivních příznaků a zlepšením negativních příznaků schizofrenie.,11 pacientů se schizofrenií uvádí aktivační účinky anticholinergik, což občas vede ke zneužití těchto léků.12 vzhledem k těmto účinkům a potenciálním nežádoucím účinkům (např. retence moči, sucho v ústech, zácpa) bylo použití anticholinergik nedávno sledováno kritičtějším okem. Vzhledem k tomu, že antagonista muskarinového receptoru skopolamin byl nedávno spojen s robustními antidepresivními účinky, může být nutné přehodnotit spektrum účinku anticholinergik.,13antimuskarinové účinky antipsychotik
několik antipsychotik má antimuskarinové vlastnosti in vitro a může způsobit antimuskarinové nežádoucí účinky (např. Při pohledu na atypická antipsychotika, v vitrostudies ukazují, že klozapin a olanzapin mají silnou vazebnou afinitu pro muskarinové ACh receptory, zatímco kvetiapinu ukazuje středně silnou afinitou.14,15
SPECT-imaging lze použít k posouzení in vivobindingových vlastností antipsychotických léků na muskarinové receptory., Léčba klozapinem a olanzapinem má za následek významně sníženou dostupnost muskarinových receptorů.16,17 v přímém srovnání bylo prokázáno, že snížení dostupnosti muskarinových receptorů je po léčbě klozapinem významně silnější než u olanzapinu.18
anticholinergní vlastnosti atypických antipsychotik mohou přispět ke snížení rychlosti motorických nežádoucích účinků vyvolaných léčbou. Nedávné studie však ukázaly, že muskarinové receptory, zejména muskarinové receptory M3, hrají hlavní roli v regulaci hladiny cukru v krvi.,19 vazebný profil antipsychotik na muskarinové receptory tak může přispět k jejich riziku vzniku diabetes mellitus.20muscariničtí agonisté
Muskariničtí agonisté mohou být prospěšným novým léčebným přístupem u schizofrenie. Žvýkání betelových ořechů je rozšířenou praxí v některých asijských a tichomořských kulturách. U schizofrenie bylo žvýkání betelových ořechů spojeno s méně pozitivními a negativními příznaky.21 tato zjištění jsou v této souvislosti zvláště zajímavá, protože některé psychoaktivní složky betelového ořechu, zejména arekolinu, jsou muskarinickými agonisty.,
xanomeline, syntetický arekolinový derivát, je agonista muskarinového ACh receptoru M1/M4. Xanomeline byla původně hodnocena jako terapeutické činidlo pro Alzheimerovu chorobu. Ukázala účinnost závislou na dávce proti psychotickým příznakům (např. agitace, bludy, halucinace) u Alzheimerovy choroby.22 v malé pilotní studii schizofrenie vedla monoterapie xanomeline ke zlepšení pozitivních příznaků i kognitivních funkcí.,23 ve studiích na zvířatech vykazoval xanomeline a další muskarinové látky (např. Butak, PTAC) antipsychotické vlastnosti bez afinity k dopaminovým receptorům.
několik muskarinových agonistů M1 bylo vyvinuto pro potenciální léčbu pacientů s demencí. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086 a xanomeline byly všechny přerušeny kvůli nedostatečné účinnosti nebo kvůli jejich profilům s nepříznivým účinkem.3 Některé z těchto látek postrádaly skutečnou specificitu pro podtyp receptoru M1, což mělo za následek omezení dávkování., S výjimkou xanomeline nebyl u schizofrenie hodnocen Žádný muskarinový agonista M1. V současné době se vyvíjí několik nových muskarinových agonistů M1, kteří by měli překonat nedostatky těchto starších agentů.24 kromě toho jsou muskariničtí agonisté M4 v raných stádiích vývoje pro použití u schizofrenie.
N-desmethylclozapine jako první dílčí M1 muskarinového agonisty
Klozapin zůstává antipsychotické volby u pacientů s léčbou refrakterní schizofrenií. Nedávné studie potvrdily nadřazenost klozapinu pro tuto skupinu pacientů.,25,26 mechanismus klozapinu zůstává špatně pochopen. Klozapin má silné in vivoúčinky na muskarinové receptory.16 zatímco je tradičně spojován s muskarinovým antagonismem, některé jeho nežádoucí účinky (např. hypersalivace) se při léčbě anticholinergiky skutečně zlepšují, což naznačuje možné muskarinové agonistické účinky.
, Protože jeho jedinečné farmakologické vlastnosti, N-desmethylclozapine (norclozapine; NDMC), hlavní aktivní metabolit klozapin, byl středem pozornosti., Kromě toho, že je částečným agonistou na receptorech dopaminu D2 a D3, NDMC je také částečným agonistou na muskarinových receptorech M1.27 NDMC (ACP-104) v současné době prochází studií fáze 2 u pacientů se schizofrenií. Výsledky této studie pomohou dále posoudit užitečnost muskarinových agonistů M1 u schizofrenie.,
Shrnutí
muskarinových hypotéza schizofrenie předpokládá změnu muskarinové cholinergní systém jako součást základní patofyziologii této poruchy a je podporován daty z neuropatologie mozku, preklinické a klinické farmakologie a klinické studie. Muskarinová hypotéza by měla být považována za doplněk k existujícím teoriím o schizofrenii a nabízí potenciální nový přístup k farmakologické léčbě schizofrenie.
všechny aktuálně dostupné antipsychotika se zaměřují na dopaminergní systém., Interakce mezi muskarinové a dopaminergní systémy jsou složité a vyskytují se na různých úrovních v mozku. Zůstává nejasné, jestli blahodárné účinky muskarinových agonistů u schizofrenie jsou primárně způsobeny přímým muskarinové účinky, nebo jsou sekundární modulační účinek na dopaminergní systém. Tyto 2 mechanismy se vzájemně nevylučují a mohou se kombinovat pro další účinnost.
některé v současné době dostupné farmakologické látky ovlivňují muskarinový cholinergní systém. Několik starších a novějších antipsychotik interaguje s muskarinickými receptory in vitro a in vivo., Zatímco muskarinický antagonismus může pomoci snížit riziko motorických nežádoucích účinků vznikajících při léčbě, muskarinový antagonismus také nese potenciál zhoršení kognitivní funkce. Účinky přídavného užívání inhibitorů cholinesterázy na kognitivní funkce u schizofrenie byly přinejlepším skromné.
pozitivní a negativní příznaky a kognitivní příznaky jsou potenciálními cílovými příznaky muskarinových agonistů u schizofrenie. Různé muskarinové agonisty byly vyvinuty především pro léčbu demence., Tato činidla byla opuštěna kvůli problémům s dávkováním a snášenlivostí. Noví muskariničtí agonisté se vyvíjejí s potenciálem lepší specifičnosti a snášenlivosti. Pro léčbu schizofrenie se muskariničtí agonisté M1 zdají nejslibnějším novým přístupem.
experimentální data a první klinické údaje naznačují, že muskariničtí agonisté M1 jsou účinní proti psychotickým a kognitivním příznakům. Existují však omezené klinické údaje. NDMC, aktivní metabolit klozapinu, je částečným muskarinovým agonistou M1., Výsledky prvních klinických studií s NDMC vrhnou další světlo na účinky muskarinových agonistů M1 u schizofrenie.
muskarinový cholinergní systém je slibným novým cílem farmakologické léčby schizofrenie. K určení klinické užitečnosti tohoto přístupu jsou však zapotřebí velké studie s nově vyvinutými činidly. Tabulky 1 a 2 představují stručné shrnutí muskarinových léčebných strategií pro schizofrenii a účinků psychotropních léků na muskarinové receptory.,D>