Léky pro řízení těhotenství indukované hypertenze Lin Y, Zhang Y, Jiang YN, Píseň W – Clin Trials Degener Dis

RECENZE

Rok : 2018 | Objem : 3 | Issue : 2 | Stránka : 83-87

Léky pro řízení těhotenství indukované hypertenze
Yi Lin, Zhang Ying, Yi-Nong Jiang Wei Song Ph.d.,

Correspondence Address:
Wei Song
Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian, Liaoning Province
China

Source of Support: None, Conflict of Interest: None

Check

DOI: 10.,4103/2542-3975.235153

hypertenze se týká zvýšeného arteriálního krevního tlaku a může být rozdělena do dvou kategorií: primární a sekundární. Primární hypertenze způsobená angiogenními degenerativními změnami je degenerativní onemocnění. S liberalizací čínské reprodukční politiky a zvýšením věku matek se prevalence hypertenze vyvolané těhotenstvím (PIH) v Číně postupně zvyšovala., PIH není typ primární hypertenze, ale existují rozdíly v léčbě těchto dvou typů hypertenze. Zde přezkoumáváme výběr a užívání léků pro léčbu PIH pomocí léků pro léčbu primární hypertenze jako reference. Léky první linie, jako je labetalol, nifedipin nebo methyldopa, by měly být užívány perorálně, pokud je krevní tlak ≥ 150/90 mmHg. U chronické hypertenze by měly být přidány další léky poté, co bylo zjištěno, že první lék s nejvyšší koncentrací je neúčinný., Pokud je krevní tlak pacientů s akutní hypertenzí ≥ 160/110 mmHg,může dojít k mozkové mrtvici nebo eklampsii. Pokud se pacienti s PIH chystají dodat, mohou jim být podávány labetalol (i. v.), hydralazin (i.v.) nebo nifedipin (p. o.). Kromě toho by všechna antihypertenzní léčba měla být založena na úvahách o bezpečnosti matek a plodu.

klíčová slova: těhotenství; hypertenze; preeklampsie; eklampsie; léky

jak citovat tento článek:
Lin Y, Zhang Y, Jiang YN, Song W.léky na léčbu hypertenze vyvolané těhotenstvím., Clin Trials Degener Dis 2018;3:83-7

Úvod

hypertenze se týká zvýšeného arteriálního krevního tlaku. Dlouhodobá hypertenze může vést k onemocnění koronárních tepen, mrtvici, srdečnímu selhání, fibrilaci síní, onemocnění periferních cév, ztrátě zraku, chronickému onemocnění ledvin a demenci. Hypertenze může být rozdělena na primární a sekundární typy. Primární hypertenze představuje 90-95% případů hypertenze., Primární hypertenze způsobená angiogenními degenerativními změnami je typem degenerativního onemocnění.
krevní tlak (BP) měřený v intervalech během těhotenství > 140/90 mmHg se považuje za označující PIH. Prevalence PIH na celém světě je 8-10%, zatímco v Číně je 5,6-9,4%. Čína má politiku dvou dětí, takže se může zvýšit věk matek, což může dále zvýšit prevalenci PIH.

léky používané k léčbě primární hypertenze jsou gangliové blokátory, adrenergní neuron blokátory, alfa-blokátory, diuretika a beta blokátory., PIH se liší od primární hypertenze, ale podobnosti existují při léčbě těchto dvou typů hypertenze. Při použití léků pro léčbu primární hypertenze jako reference přezkoumáváme výběr a užívání léků pro řízení PIH, abychom poskytli důkazy o jeho klinické léčbě.,

klasifikace a definice pih

podle pokynů stanovených americkým kongresem porodníků a gynekologů (ACOG) v roce 2013 existují během těhotenství čtyři kategorie hypertenze.
prvním typem hypertenze během těhotenství je preeklampsie-eklampsie., Při absenci proteinurie je preeklampsie diagnostikována jako hypertenze ve spojení s trombocytopenií (počet krevních destiček < 100 000/mL), zhoršená funkce jater (zvýšené hladiny jaterních transamináz na dvojnásobek normální koncentrace), nový vývoj renální insuficience (zvýšený sérový kreatinin > 1, 1 mg/dL nebo zdvojnásobení sérového kreatininu v nepřítomnosti jiných renálních onemocnění), plicní edém nebo nové mozkové/zrakové poruchy. Druhým typem je chronická hypertenze., To je definováno jako systolický krevní tlak (SBP) > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg před těhotenstvím nebo v gestačním věku 20 týdnů, nebo pokud BP po 12 týdnech po porodu zůstává abnormální. Třetím typem je chronická hypertenze se superim-představovanou preeklampsií. Jedná se o chronickou hypertenzi ve spojení s preeklampsií. Konečným typem je PIH vyvíjející se po 20 týdnech bez proteinurie nebo výše uvedených systémových nálezů.,, Pro usnadnění zahájení antihypertenziv je závažnost PIH obvykle rozdělena do dvou kategorií: (i) mírné až střední (SBP: 140-159 mmHg; DBP: 90-109 mmHg) a závažné (SBP ≥ 160 mmHg; DBP ≥ 110 mmHg).

Patofyziologických změn v PIH

při fyziologických podmínkách, BP těhotné ženy začíná klesat po těhotenství nástupem., Současně se srdeční výdej mírně zvyšuje a výrazně se snižuje periferní vaskulární rezistence. Kromě toho se zvyšuje průtok krve ledvinami a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace. Tyto stavy vrcholí ve 12 týdnech gestačního věku. Periferní vaskulární rezistence a BP se také během těhotenství mírně zvyšují. Tyto tendence se vracejí na úroveň před těhotenstvím po 36 týdnech gestačního věku. Patologické změny PIH jsou křeče malých tepen a retence sodíku v celém těle, což může mít za následek poškození cílových orgánů a eklampsii., Kromě patologických změn může eklampsie vyvolat několik rizikových faktorů: nulliparita; vícenásobné těhotenství; rodinná anamnéza preeklampsie; chronická hypertenze; diabetes mellitus; onemocnění ledvin; anamnéza preeklampsie, zejména pokud je časná (před 34 týdny) v předchozím těhotenství; historie hemolýzy; zvýšená hladina jaterních enzymů; HELLP syndrom v předchozím těhotenství, obezita; hydatidiformní krtek.,

Poškození Způsobené PIH

PIH je těhotenství komplikace, která ohrožuje matku a zdraví plodu. Riziko omezení růstu plodu a placentární abrupce se u pacientů s PIH výrazně zvyšuje. U matky se také zvyšuje riziko edému mozku, akutního srdečního selhání, mrtvice a akutního selhání ledvin kvůli patologickým změnám způsobeným PIH., Nedávná velká metaanalýza ukázala, že ženy s anamnézou preeklampsie měly přibližně dvojnásobné riziko ischemické choroby srdeční, mrtvice a žilních tromboembolických příhod 5-15 let po těhotenství. Také riziko vzniku hypertenze je téměř čtyřnásobné u žen s anamnézou preeklampsie.,

non-farmakologické řízení PIH

u žen s pih se doporučuje normální strava bez omezení soli, zejména v blízkosti porodu. Omezení soli může vést k malému intravaskulárnímu objemu. Doplnění vápníku (≥1 g / den)je spojeno s významným snížením rizika preeklampsie, zejména u žen s nízkým obsahem vápníku., Suplementace rybího oleje a suplementace vitamíny a živinami nemají žádnou roli v prevenci hypertenzních poruch. Klinické studie neprokázaly příznivý účinek suplementace vitamínem D na prevenci preeklampsie, ale dávka, načasování a trvání suplementace by měly být zkoumány v budoucím výzkumu. Aerobní cvičení po dobu 30-60 minut dvakrát týdně během těhotenství může významně snížit riziko PIH.,

Pharmacologic Management of PIH

Details are shown in .,

Tabulka 1: perorální léky a dávky používané při hypertenzi vyvolané těhotenstvím Klikněte zde pro zobrazení

kontrola BP
hlavním přínosem kontroly BP je snížení prevalence těžké hypertenze a snížení rizika komplikací matek a plodu. Společným konsensem mezi národními a mezinárodními pokyny je zahájení léčby BP ≥ 160/110 mmHg.,, Pokyny American Heart Association / American Stroke Association naznačují, že farmakologická léčba BP je 150-159 / 100-109 mmHg. Evropská kardiologická společnost však doporučuje léčbu BP ≥ 140/90 mmHg u žen s poškozením orgánů, příznaky nebo superponovaným PIH na chronickou hypertenzi. U pacientů s PIH je důležité snížit riziko poškození mateřských orgánů bez ovlivnění placentárního průtoku krve. Neexistují však žádné důkazy týkající se cíle pro kontrolu BP., V roce 2014 japonská Společnost pro hypertenzi navrhla cílový SBP ≤ 160 mmHg, cílový DBP ≤ 110 mmHg nebo 15-20% pokles průměrné BP. Nedávná velká klinická studie, kontrola hypertenze v Těhotenské studii (čipy), ukázala, že ženy, které mohou udržovat BP při 130-140/85 mmHg, mají v těhotenství méně epizod těžké hypertenze. Důležité je, že v cílové skupině s nižším BP nebyly žádné nepříznivé účinky plodu, což zpochybnilo předchozí obavy, že snížení BP na „normální“ může být spojeno se sníženým růstem plodu., Výskyt preeklampsie je podobný u žen léčených standardním, méně těsně kontrolovaným DBP (100 mmHg) nebo těsně kontrolovaným DBP (85 mmHg). ACOG doporučuje úpravu terapie k udržení BP při 120-160 / 80-105 mmHg během těhotenství. Cílový rozsah je v kanadských pokynech užší a je dále rozdělen na 130-155/80-105 mmHg pro ženy s chronickou hypertenzí bez komorbidit a < 140/90 mmHg, pokud jsou přítomny komorbidity.,

léky pro léčbu PIH
Methyldopa
agonista α2 adrenergního receptoru methyldopa se používá široce jako sympatolytikum. Jedná se o léčbu první linie pro PIH. Během 40 let používání nebyly hlášeny závažné nežádoucí účinky na stavy matek nebo plodu. Doporučená denní dávka methyldopy je 0,5-3,0 g ve 2-4 dávkách. Nežádoucí účinky zahrnují ospalost, sucho v ústech, celkovou malátnost, hemolytickou anémii a hepatopatii.
hydralazin
dříve byl vazodilatační hydralazin doporučen jako první linie léčby těžké hypertenze v těhotenství.,, Běžnými vedlejšími účinky tohoto léku jsou bolesti hlavy, nevolnost a zvracení. Podle nedávno hlášené metaanalýzy je hydralazin ve všech aspektech méně účinný než labetalol pro PIH. Doporučená denní dávka je 50-300 mg podávaná ve 3-4 dávkách. Nežádoucí účinky zahrnují hypotenzi a neonatální trombocytopenii.
blokátory vápníkových kanálů
blokátory kalciových kanálů mohou mít dva podtypy: dihydropyridin(nifedipin) a nedihydropyridin (verapamil, diltiazem). Nifedipin je považován za bezpečný pro použití v těhotenství., Blokátory kalciových kanálů jiné než dlouhodobě působící nifedipin by měly být použity podle hodnocení lékaře po úplném vysvětlení nutnosti léčby PIH a získání informovaného souhlasu. Blokátory kalciových kanálů nebyly v pokynech doporučeny z důvodu nedostatečných podpůrných důkazů. Doporučená počáteční dávka pro nifedipin je 10-20 mg (p. o., T.D.s.) s maximální dávkou 180 mg denně. Dlouhodobě působící tabletová formulace nifedipinu se obvykle podává jednou denně počínaje 30-60 mg a maximálně 120 mg denně. V poslední době nimodipin (20-60 mg, s. o., b.,D.nebo T.D. s.) a nikardipin (20-40 mg, p. o., T. D.s.) byly doporučeny pro PIH pokyny v Číně.
Beta-blokátory (β-blokátory)
Labetalol může blokovat α1 adrenoreceptory a způsobit vazodilataci. Má větší β-blokující účinek než α-blokující účinek (poměr 3: 1). Labetalol je první linie léčby hypertenzního onemocnění během těhotenství. Používá se v Evropě, USA a Číně, protože je považován za bezpečný. Metaanalýza prokázala, že labetalol má méně nežádoucích účinků na mateřské stavy než hydralazin. Většina β-blokátorů je kontraindikována těhotným ženám., Pokud je tedy nutné podávání jiných β-blokátorů, musí být po vysvětlení důvodů léčby získán informovaný souhlas.
diuretika
diuretika mohou vést ke snížení objemu krve související s preeklampsií: (i) cirkulující plazmy; (ii) placentární průtok krve. Proto je třeba se vyhnout diuretikům u pacientů s preeklampsií. Diuretika mohou být použita, pokud chybí plicní edém nebo příznaky srdečního selhání., U pacientů s chronickou hypertenzí, kteří užívají diuretika před těhotenstvím, není účinek snížení placentárního průtoku krve zřejmý, pokud lék pokračuje po těhotenství. Běžně používaným diuretikem je hydrochlorothiazid v denní dávce 12,5-25 mg. Spironolakton se nedoporučuje, protože to bylo zjištěno, že mají anti-androgenní účinek během vývoje plodu v modelech na zvířatech, i když to nezdá se, že indukuje nepříznivé výsledky v malých kohort lidské účastníky., Nedoporučujeme použití spironolaktonu u těhotných žen, ale lze jej použít pouze v případě potřeby diuretika šetřícího draslík.

alfa-blokátory (α-blokátory)
α-blokátory nejsou kontraindikovány těhotným ženám nebo těhotným ženám, ale je třeba se vyvarovat užívání α-blokátorů v této populaci. Pouze jedna studie doporučila použití těchto léků u těhotných žen s hypertenzí sekundární k feochromocytomu. Phentolamin je agonista α1 a α2 receptoru doporučený pro použití v čínských pokynech v roce 2015.,
blokátory reninového aldosteronového systému (RAS)
existují tři typy blokátorů RAS: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátory angiotensinových receptorů a přímé inhibitory reninu. Tyto léky jsou přísně kontraindikovány u žen, které byly těhotné nebo plánují otěhotnět. Použití jakéhokoli blokátoru RAS může během těhotenství vést k teratogenitě a oligohydramniům.,

Nouzové Léčbě PIH

Různé země mají mírně odlišné strategie léčby pro PIH, ale společné agenti jsou labetalol (jsem.v.), hydralazin (jsem.v.), a nifedipin (p.o., s.l.). Nitroprusid se používá zřídka během těhotenství, protože může zvýšit riziko intoxikace kyanidem u plodu .,

Table 2: Drugs for PIH treatment in emergencies Click here to view

Conclusion

PIH increases eclampsia risk and threatens maternal and fetal health., V tomto přehledu doporučujeme léčbu, pokud BP ≥ 150/90 mmHg používá labetalol, nifedipin nebo methyldopu podávané jako činidla první linie orální cestou. Při stanovení chronické hypertenze by mělo být jedno činidlo podáváno v nejvyšší dávce před kombinací s jiným činidlem. Naléhavé případy hypertenze způsobené BP > 160/110 mmHg mohou vést k mozkové mrtvici nebo eklampsii. Pokud je dodávka bezprostřední, je indikována parenterální léčba labetalolem (i. v.), hydralazinem (i. v.) nebo nifedipinem (p. o.).,

Visintin C, Mugglestone MA, Almerie MQ, et al. Léčba hypertenzních poruch během těhotenství: shrnutí pokynů NICE. BMJ. 2010;341: c2207.

	Lackland DT, Weber MA. Global burden of cardiovascular disease and stroke: hypertension at the core. Can J Cardiol. 2015;31:569-571.
	Hernandorena I, Duron E, Vidal JS, Hanon O., Treatment options and considerations for hypertensive patients to prevent dementia. Expert Opin Pharmacother. 2017;18:989-1000.
	Poulter NR, Prabhakaran D, Caulfield M. Hypertension. Lancet. 2015;386:801-812.
	Carretero OA, Oparil S. Essential hypertension. Part I: definition and etiology. Circulation. 2000;101:329-335.,
	Simon AC, Levenson J, Bouthier J, Safar ME, Avolio AP. Evidence of early degenerative changes in large arteries in human essential hypertension. Hypertension. 1985;7:675-680.
	O’Brien E, Beevers DG, Lip GYH. ABC of Hypertension. London: BMJ Books; 2007.
	Wallis AB, Saftlas AF, Hsia J, Atrash HK., Sekulární trendy v míře preeklampsie, eklampsie a gestační hypertenze, Spojené státy, 1987-2004. Am J Hypertens. 2008;21:521-526.
	Jiang YN, Píseň W. Krevní tlak posouzení a výběr drog v těhotenství indukované hypertenze. Zhongguo Yixue Qianyan Zazhi: Zákaz Dianzi. 2014;6:3-8.
	Calhoun DA, Jones D, Nebo Y, et al. Rezistentní hypertenze: diagnostika, hodnocení a léčba., Vědecké prohlášení Výboru pro odborné vzdělávání American Heart Association Rady pro výzkum vysokého krevního tlaku. Hypertenze. 2008;51:1403-1419.
	Americká vysoká škola porodníků a gynekologů; pracovní skupina pro hypertenzi v těhotenství. Hypertenze v těhotenství. Zpráva Americké vysoké školy porodníků a gynekologů o hypertenzi v těhotenství. Obstet Gynecol. 2013;122:1122-1131.,
	Evropská gynekologická společnost (ESG); Asociace pro Evropskou pediatrickou kardiologii (AEPC); německá společnost pro genderovou medicínu (DGesGM) a kol. Pokyny ESC pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění během těhotenství: pracovní skupina pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění během těhotenství Evropské kardiologické společnosti (ESC). EUR Srdce J. 2011;32: 3147-3197.,
	Committee Opinion No 652: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol. 2016;127:e52-53.
	Chapman AB, Abraham WT, Zamudio S, et al. Temporal relationships between hormonal and hemodynamic changes in early human pregnancy. Kidney Int. 1998;54:2056-2063.
	Nahar L, Nahar K, Hossain MI, Yasmin H, Annur BM., Placentární změny v těhotenství vyvolané hypertenzí a její dopady na výsledek plodu. Mymensingh Med J. 2015; 24: 9-17.
	Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Preeklampsie a riziko kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny v pozdějším životě: systematický přehled a metaanalýza. BMJ. 2007;335:974.
	ONTARGET Vyšetřovatelé, Yusuf S, Teo KK, et al., Telmisartan, ramipril nebo obojí u pacientů s vysokým rizikem cévních příhod. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559.
	Olsen SF, Osterdal ML, Salvig JD, Weber T, Tabor a, Secher NJ. Doba trvání těhotenství ve vztahu k doplnění rybího oleje a obvyklému příjmu ryb: randomizovaná klinická studie s rybím olejem. Eur J Clin Nutr. 2007;61:976-985.
	Purswani JM, Gala P, Dwarkanathovi P, Larkin HM, Kurpad, Mehta S., Úloha vitaminu D v preeklampsii: systematický přehled. BMC těhotenství porod. 2017;17:231.
	Magro-Malosso ER, Saccone G, Di Tommaso M, Roman a, Berghella v.cvičení během těhotenství a riziko gestačních hypertenzních poruch: systematický přehled a metaanalýza. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96:921-931.
	Magee LA, von Dadelszen P, Rey E, et al., Méně těsná versus přísná kontrola hypertenze v těhotenství. N Engl J Med. 2015;372:407-417.
	Molvi SN, Mir S, Rana VS, Jabeen F, Malik AR. Úloha antihypertenzní terapie u mírné až středně těžké hypertenze vyvolané těhotenstvím: prospektivní randomizovaná studie porovnávající labetalol s alfa methyldopou. Arch Gynecol Obstet. 2012;285:1553-1562.
	Bushnell C, McCullough LD, Awad IA, et al., Pokyny pro prevenci mrtvice u žen: prohlášení pro zdravotnické pracovníky z American Heart Association/American Stroke Association. Mrtvice. 2014;45:1545-1588.
	Magee LA, Pel, Helewa M, Rey E, von Dadelszen P; Kanadský Hypertenzní Poruchy Těhotenství Pracovní Skupiny. Diagnostika, hodnocení a řízení hypertenzních poruch těhotenství: shrnutí. J Obstet Gynaecol Může. 2014;36:416-441.,
	Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH / ESC pokyny pro řízení arteriální hypertenze: pracovní skupina pro řízení arteriální hypertenze evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) a Evropské kardiologické společnosti (ESC). EUR Srdce J. 2013;34:2159-2219.
	Shimamoto K, Ando K, Fujita T, et al., Japonská Společnost pro hypertenzi pokyny pro léčbu hypertenze (JSH 2014). Hypertens Res. 2014; 37:253-390.
	srpen P. Snížení diastolického krevního tlaku v non-proteinuric hypertenze v těhotenství není škodlivé pro plod a je spojena s nižší frekvence závažných mateřské hypertenze. Evid Based Med. 2015;20:141.
	Plouin PF, Breart G, Maillard F, Papiernik E, Relier JP., Comparison of antihypertensive efficacy and perinatal safety of labetalol and methyldopa in the treatment of hypertension in pregnancy: a randomized controlled trial. Br J Obstet Gynaecol. 1988;95:868-876.
	Redman CW, Beilin LJ, Bonnar J. Treatment of hypertension in pregnancy with methyldopa: blood pressure control and side effects. Br J Obstet Gynaecol. 1977;84:419-426.
	Anderson GD, Carr DB., Vliv těhotenství na farmakokinetiku antihypertenziv. Clintonová. 2009;48:159-168.
	Zpráva Národní Vysoký Krevní Tlak Vzdělávacího Programu Pracovní Skupiny pro Vysoký Krevní Tlak v Těhotenství. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:S1-S22.
	Brown MA, Hague WM, Higgins J, et al. Detekce, vyšetřování a řízení hypertenze v těhotenství: shrnutí., Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2000;40:133-138.
	Magee LA, Cham C, Waterman EJ, Ohlsson A, von Dadelszen P. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ. 2003;327:955-960.
	Clark SM, Dunn HE, Hankins GD. A review of oral labetalol and nifedipine in mild to moderate hypertension in pregnancy. Semin Perinatol. 2015;39:548-555.,
	Bortolus R, Ricci E, Chatenoud L, Parazzini F. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months. BJOG. 2000;107:792-794.
	Pickles CJ, Broughton Pipkin F, Symonds EM. A randomised placebo controlled trial of labetalol in the treatment of mild to moderate pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol. 1992;99:964-968.,
	Okurky CJ, Symonds JE, Broughton Pipkin F. plodu výsledek v randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii labetalol versus placebo v těhotenství indukované hypertenze. Br J Obstet Gynaecol. 1989;96:38-43.
	Collins R, Yusuf S, Peto R. přehled randomizovaných studií diuretik v těhotenství. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;290:17-23.,
	Riester A, Reincke M. Progress in primary aldosteronism: mineralocorticoid receptor antagonists and management of primary aldosteronism in pregnancy. Eur J Endocrinol. 2015;172:R23-30.
	Freier DT, Thompson NW. Pheochromocytoma and pregnancy: the epitome of high risk. Surgery. 1993;114:1148-1152.,
	Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med. 2006;354:2443-2451.
	Li DK, Yang C, Andrade S, Tavares V, Ferber JR. Maternal exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors in the first trimester and risk of malformations in offspring: a retrospective cohort study. BMJ. 2011;343:d5931.,

Autor příspěvků
Psaní rukopisu: YL; dohled nad obor: YZ a YNJ; korektury: WS. Všichni autoři schválili konečnou verzi tohoto rukopisu k publikaci.
střet zájmů
Žádný deklarován.,
Licenční smlouva o autorských právech
Licenční smlouva o autorských právech byla podepsána všemi autory před zveřejněním.
kontrola plagiátorství
dvakrát zkontrolována iThenticate.
Peer review
externě peer reviewed.,bdf0″>