nyní Budeme uvažovat biochemické odpovědi na řadu fyziologických podmínek. Naším prvním příkladem je hladovějící krmený cyklus, který všichni zažíváme v hodinách po večerním jídle a nočním půstu. Tento noční hladovějící cyklus má tři fáze: postabsorpční stav po jídle, časný půst během noci a refed stav po snídani., Hlavním cílem mnoha biochemických změn v tomto období je udržovat glukózovou homeostázu-to znamená konstantní hladinu glukózy v krvi.
dobře krmený nebo postabsorpční stav. Poté, co konzumujeme a trávíme večerní jídlo, glukóza a aminokyseliny jsou transportovány ze střeva do krve. Dietní lipidy jsou baleny do chylomikronů a transportovány do krve lymfatickým systémem. Tato fed stav vede k sekreci inzulínu, který je jedním ze dvou nejdůležitějších regulátorů paliva, metabolismus, druhý regulátor je glukagon., Sekrece hormonálního inzulínu β buňkami pankreatu je stimulována glukózou a parasympatickým nervovým systémem (obrázek 30.15). V podstatě inzulín signalizuje krmený stav-stimuluje skladování paliv a syntézu proteinů různými způsoby. Inzulin například iniciuje kaskády proteinkinázy-stimuluje syntézu glykogenu ve svalech i játrech a potlačuje glukoneogenezi játry. Inzulín také urychluje glykolýzu v játrech, což zase zvyšuje syntézu mastných kyselin.,
játra pomáhají omezit množství glukózy v krvi v době hojnosti tím, že ji uchovávají jako glykogen, aby bylo možné uvolnit glukózu v době nedostatku. Jak se odstraní přebytečná hladina glukózy v krvi po jídle? Inzulín urychluje příjem glukózy v krvi do jater GLUT2. Hladina glukózy 6-fosfátu v játrech stoupá, protože teprve potom se katalytická místa glukokinázy naplní glukózou. Připomeňme, že glukokináza je aktivní pouze tehdy, když jsou hladiny glukózy v krvi vysoké., V důsledku toho játra tvoří glukózu 6-fosfát rychleji, jak hladina glukózy v krvi stoupá. Zvýšení glukózy 6-fosfátu spolu s inzulínovým účinkem vede k hromadění zásob glykogenu. Hormonální účinky na syntézu a skladování glykogenu jsou posíleny přímým působením samotné glukózy. Fosforyláza a je glukózový senzor kromě enzymu, který štěpí glykogen., Když je hladina glukózy vysoká, vazba glukózy na fosforylázu a činí enzym náchylný k působení fosfatázy, která jej přeměňuje na fosforylázu b, která snadno degraduje glykogen. Glukóza tak alostericky posune glykogenový systém z degradačního na syntetický režim.
vysoká hladina inzulínu ve krmeném stavu také podporuje vstup glukózy do svalové a tukové tkáně. Inzulín stimuluje syntézu glykogenu svaly i játry., Vstup glukózy do tukové tkáně poskytuje glycerol 3-fosfát pro syntézu triacylglycerolů. Účinek inzulínu se také rozšiřuje na metabolismus aminokyselin a bílkovin. Inzulín podporuje vstřebávání aminokyselin s rozvětveným řetězcem (valin, leucin a isoleucin) svalem. Inzulín má ve skutečnosti obecný stimulační účinek na syntézu bílkovin, což podporuje budování svalových bílkovin. Kromě toho inhibuje intracelulární degradaci proteinů.
časný stav nalačno., Krevní glukózy úroveň začíná klesat několik hodin po jídle, což vede ke snížení sekrece inzulínu a zvýšení sekreci glukagonu; glukagon je vylučován alfa buňkami slinivky břišní v reakci na nízkou hladinu krevního cukru nalačno. Stejně jako inzulín signalizuje fedovaný stav, glukagon signalizuje vyhladovělý stav. Slouží k mobilizaci zásob glykogenu, pokud neexistuje dietní příjem glukózy. Hlavním cílovým orgánem glukagonu je játra., Glukagon stimuluje odbourávání glykogenu a inhibuje syntézu glykogenu spuštěním cyklické amp kaskády vedoucí k fosforylaci a aktivaci fosforylázy a inhibici glykogen syntázy (bod 21.5). Glukagon také inhibuje syntézu mastných kyselin snížením produkce pyruvátu a snížením aktivity acetylcoa karboxylázy udržováním v nefosforylovaném stavu. Kromě toho glukagon stimuluje glukoneogenezi v játrech a blokuje glykolýzu snížením hladiny F-2,6-BP.,
všechny známé účinky glukagonu jsou zprostředkovány proteinovými kinázami, které jsou aktivovány cyklickým AMP. Aktivace cyklické amp kaskády má za následek vyšší úroveň aktivity fosforylázy a a nižší úroveň aktivity glykogen syntázy a. Glukagon má účinek na této kaskády je posílena tím, že se snižuje vazba glukózy na phosphorylase, což je enzym, méně náchylné k hydrolytické působení fosfatázy. Místo toho zůstává fosfatáza vázána na fosforylázu a, a tak syntáza zůstává v aktivní fosforylované formě., V důsledku toho dochází k rychlé mobilizaci glykogenu.
velké množství glukózy tvořené hydrolýzou glukózy 6-fosfátu odvozeného z glykogenu se pak uvolňuje z jater do krve. Vstup glukózy do svalové a tukové tkáně klesá v reakci na nízkou hladinu inzulínu. Snížené využití glukózy svalovou a tukovou tkání také přispívá k udržení hladiny krveglukózy. Čistým výsledkem těchto účinků glukagonu je výrazné zvýšení uvolňování glukózy játry.,
svaly i játra používají mastné kyseliny jako palivo, když hladina glukózy v krvi klesá. To znamená, že krevní glukózy v krvi je udržována na nebo nad 80 mg/dl tři hlavní faktory: (1) mobilizací glykogenu a uvolnění glukózy v játrech, (2) uvolnění mastných kyselin do tukové tkáně, a (3) posun v použité palivo z glukózy a mastných kyselin ve svalu a jater.
jaký je výsledek vyčerpání zásob glykogenu v játrech?, Glukoneogeneze z laktátu a alaninu pokračuje, ale tento proces pouze nahrazuje glukózu, která již byla periferními tkáněmi přeměněna na laktát a alanin. Kromě toho mozek zcela oxiduje glukózu na CO2 a H2O.proto, aby došlo k čisté syntéze glukózy, je nutný další zdroj uhlíků. Glycerol uvolněný z tukové tkáně při lipolýze poskytuje některé uhlíky, přičemž zbývající uhlíky pocházejí z hydrolýzy svalových bílkovin.
stav refed. Jaké jsou biochemické reakce na vydatnou snídani?, Tuk se zpracovává přesně tak, jak je zpracováván v normálním krmném stavu. To však není případ glukózy. Játra zpočátku neabsorbují glukózu z krve, ale spíše ji ponechávají pro periferní tkáně. Játra navíc zůstávají v glukoneogenním režimu. Nyní se však nově syntetizovaná glukóza používá k doplnění zásob glykogenu v játrech. Vzhledem k tomu, že hladiny glukózy v krvi stále rostou, játra dokončí doplnění zásob glykogenu a začnou zpracovávat zbývající přebytečnou glukózu pro syntézu mastných kyselin.
30.3.1., Metabolické adaptace při dlouhodobém hladovění minimalizují degradaci bílkovin
jaké jsou úpravy, pokud je půst prodloužen do bodu hladovění? Typický dobře živený 70 kg muž má zásoby paliva v celkové výši asi 161 000 kcal (670 000 kJ; viz tabulka 30.1). Energetická potřeba po dobu 24 hodin se pohybuje od přibližně 1600 kcal (6700 kJ) do 6000 kcal (25 000 kJ) v závislosti na rozsahu aktivity. Takto skladovaná paliva postačují k uspokojení kalorických potřeb při hladovění po dobu 1 až 3 měsíců. Zásoby uhlohydrátů jsou však vyčerpány pouze za den.,
i za hladových podmínek musí být hladina glukózy v krvi udržována nad 2,2 mM (40 mg/dl). První prioritou metabolismu při hladovění je poskytnout dostatečné množství glukózy do mozku a dalších tkání (jako jsou červené krvinky), které jsou absolutně závislé na tomto palivu. Prekurzory glukózy však nejsou hojné. Většina energie je uložena v mastných acylových odrůdách triacylglycerolů. Připomeňme, že mastné kyseliny nelze převést na glukózu, protože acetyl CoA nelze přeměnit na pyruvát (bod 22.3.7)., Glycerolová část triacylglycerolu může být přeměněna na glukózu, ale je k dispozici pouze omezené množství. Jediným dalším potenciálním zdrojem glukózy jsou aminokyseliny odvozené z rozpadu bílkovin. Proteiny však nejsou uloženy, a proto jakékoli rozdělení bude vyžadovat ztrátu funkce. Druhou prioritou metabolismu v hladovění je tedy zachování bílkovin, což se provádí přesunem paliva používaného z glukózy na mastné kyseliny a ketonová těla (obrázek 30.16).
obrázek 30.16
výběr paliva během hladovění., Plazmatické hladiny mastných kyselin a ketonových těl se zvyšují hladem, zatímco hladina glukózy klesá.
metabolické změny v první den hladovění jsou jako změny po nočním půstu. Nízká hladina cukru v krvi vede ke snížení sekrece inzulínu a zvýšené sekreci glukagonu. Dominantními metabolickými procesy jsou mobilizace triacylglycerolů v tukové tkáni a glukoneogeneze játry. Játra získávají energii pro své vlastní potřeby oxidací mastných kyselin uvolněných z tukové tkáně., Koncentrace acetyl CoA a citrátu se následně zvyšují, což vypne glykolýzu. Příjem glukózy svalem je výrazně snížen kvůli nízké hladině inzulínu, zatímco mastné kyseliny vstupují volně. V důsledku toho se svaly téměř úplně přesouvají z glukózy na mastné kyseliny pro palivo. Β-oxidace mastných kyselin ve svalu zastaví konverze pyruvátu na acetyl CoA, protože acetyl CoA stimuluje fosforylaci na pyruvát dehydrogenáza komplex, který činí neaktivní (§17.2.1)., Proto se pyruvát, laktát a alanin vyváží do jater pro přeměnu na glukózu. Glycerol odvozený od štěpení triacylglycerolů je další surovinou pro syntézu glukózy játry.
proteolýza také poskytuje uhlíkové kostry pro glukoneogenezi. Během hladovění nejsou degradované proteiny doplňovány a slouží jako zdroje uhlíku pro syntézu glukózy. Počáteční zdroje bílkovin jsou ty, které se rychle obracejí, jako jsou proteiny střevního epitelu a sekrece pankreatu., Proteolýza svalových bílkovin poskytuje některé ze tří uhlíkových prekurzorů glukózy. Přežití většiny zvířat však závisí na tom, že se mohou rychle pohybovat, což vyžaduje velkou svalovou hmotu, a proto musí být ztráta svalů minimalizována.
jak se snižuje ztráta svalové hmoty? Po asi 3 dnech hladovění tvoří játra velké množství acetoacetátu a D-3-hydroxybutyrátu (ketonová těla; obrázek 30.17). Jejich syntéza z acetyl CoA se výrazně zvyšuje, protože cyklus kyseliny citronové není schopen oxidovat všechny acetylové jednotky generované degradací mastných kyselin., Glukoneogeneze vyčerpává přísun oxaloacetátu, který je nezbytný pro vstup acetyl CoA do cyklu kyseliny citronové. V důsledku toho játra produkují velké množství ketonových těl, které se uvolňují do krve. V tomto okamžiku mozek začne konzumovat značné množství acetoacetátu místo glukózy. Po 3 dnech hladovění je asi třetina energetických potřeb mozku uspokojena ketonovými těly (tabulka 30.2). Srdce také používá ketonová těla jako palivo.
obrázek 30.17
syntéza ketonových těl v játrech.,
tabulka 30.2
metabolismus paliva při hladovění.
po několika týdnech hladovění se ketonová těla stávají hlavním palivem mozku. Acetoacetát se aktivuje přenosem CoA z sukcinyl CoA, aby se acetoacetyl CoA (obrázek 30.18). Štěpení thiolázou pak přináší dvě molekuly acetyl CoA, které vstupují do cyklu kyseliny citronové. Ketonová těla jsou v podstatě ekvivalenty mastných kyselin, které mohou procházet hematoencefalickou bariérou., Pouze 40 g glukózy je pak potřeba denně pro mozek, ve srovnání s asi 120 g v první den hladovění. Účinná přeměna mastných kyselin na ketonová těla játry a jejich použití mozkem výrazně snižuje potřebu glukózy. Proto je méně svalů degradováno než v prvních dnech hladovění. Pro přežití je nejdůležitější rozpad 20 g svalů denně ve srovnání se 75 g na začátku hladovění. Doba přežití člověka je určena hlavně velikostí depa triacylglycerolu.
obrázek 30.,18
vstup ketonových těl do cyklu kyseliny citronové.
co se stane po vyčerpání zásob triacylglycerolu? Jediným zdrojem paliva, který zůstává, jsou bílkoviny. Degradace bílkovin se zrychluje a smrt nevyhnutelně vyplývá ze ztráty funkce srdce, jater nebo ledvin.
30.3.2., Metabolické poruchy u diabetu jsou důsledkem relativní insuficience inzulínu a přebytku glukagonu
nyní zvažujeme diabetes mellitus, komplexní onemocnění charakterizované hrubě abnormálním použitím paliva: glukóza je nadprodukována játry a nedostatečně využívána jinými orgány. Výskyt diabetes mellitus (obvykle označovaný jednoduše jako diabetes) je asi 5% populace. Ve skutečnosti je diabetes nejčastějším závažným metabolickým onemocněním na světě,postihuje stovky milionů., Diabetes typu I, nebo inzulin-dependentní diabetes mellitus (IDDM), je způsoben autoimunitní destrukcí insulinsecreting β buněk slinivky břišní a obvykle začíná před dosažením věku 20. Termín závislý na inzulínu znamená, že jednotlivec vyžaduje, aby inzulín žil. Většina diabetiků má naproti tomu normální nebo dokonce vyšší hladinu inzulínu v krvi, ale na hormon zcela nereagují. Tato forma onemocnění-známá jako typ II nebo diabetes mellitus závislý na inzulínu (NIDDM)-obvykle vzniká později v životě než forma závislá na inzulínu.,
Diabetes –
pojmenovaný pro nadměrné močení v nemoci. Aretaeus, Kappadokijský lékař druhého století n. l., napsal: „epithet diabetes byl přiřazen k poruše, což je něco jako průchod vody sifonem.“Vnímavě charakterizoval cukrovku jako“ tání masa a končetin do moči.“
Mellitus –
z latiny, což znamená “ oslazené medem.“Označuje přítomnost cukru v moči pacientů s onemocněním.,
Mellitus rozlišuje toto onemocnění od diabetes insipidus, který je způsoben poruchou renální reabsorpce vody.
u diabetu typu i inzulin chybí a následně je glukagon přítomen na vyšších než normálních hladinách. V podstatě je diabetická osoba v biochemickém režimu hladovění navzdory vysoké koncentraci glukózy v krvi. Protože inzulín je nedostatečný, je narušen vstup glukózy do buněk. Játra se uvíznou v glukoneogenním a ketogenním stavu., Nadměrná hladina glukagonu vzhledem k inzulínu vede ke snížení množství F-2,6-BP v játrech. Proto je glykolýza inhibována a glukoneogeneze je stimulována kvůli opačným účinkům F-2,6-BP na fosfofruktokinázu a fruktózu-1,6-bisfosfatázu (bod 16.4; Viz také čísla 30.4 a 30.6). Vysoký poměr glukagonu a inzulínu u diabetu také podporuje rozpad glykogenu. Proto se v játrech produkuje nadměrné množství glukózy a uvolňuje se do krve., Glukóza se vylučuje močí (odtud název mellitus), když její koncentrace v krvi překračuje reabsorpční kapacitu renálních tubulů. Voda doprovází vylučovanou glukózu, a tak je neléčený diabetik v akutní fázi onemocnění hladový a žíznivý.
protože je narušeno využití uhlohydrátů, nedostatek inzulínu vede k nekontrolovanému rozpadu lipidů a bílkovin. Velké množství acetyl CoA se pak produkuje β-oxidací., Většina acetyl CoA však nemůže vstoupit do cyklu kyseliny citronové, protože pro kondenzační krok není dostatek oxaloacetátu. Připomeňme, že savci mohou syntetizovat oxaloacetát z pyruvátu, produktu glykolýzy, ale ne z acetyl CoA; místo toho vytvářejí ketonová těla. Výrazným rysem diabetu je posun spotřeby paliva ze sacharidů na tuky; glukóza, hojnější než kdy jindy, je odmítnuta. Ve vysokých koncentracích ketonová těla přemohou schopnost ledvin udržovat acidobazickou rovnováhu., Neléčený diabetik může jít do kómatu kvůli snížené hladině pH v krvi a dehydrataci.
typ II nebo non-inzulin-dependentní diabetes představuje více než 90% případů a obvykle se vyvíjí u obézních lidí středního věku. Přesná příčina diabetu typu II musí být objasněna, i když se zdá, že genetický základ je pravděpodobný.
30.3.3. Kalorická homeostáza: prostředek regulace tělesné hmotnosti
ve Spojených státech se obezita stala epidemií, s téměř 20% dospělých klasifikovaných jako obézní., Obezita je identifikována jako rizikový faktor v řadě patologických stavů, včetně diabetes mellitus, hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění. Příčina obezity je ve velké většině případů poměrně jednoduchá-spotřebuje se více jídla, než je potřeba, a přebytečné kalorie jsou uloženy jako tuk.
i když proximální příčinou obezity je jednoduchý, biochemické prostředky, které kalorický homeostázy a chuť kontroly jsou obvykle zachovány, je nesmírně složité, ale dva důležité signální molekuly inzulínu a leptinu., Protein sestávající ze 146 aminokyselin, leptin je hormon vylučovaný adipocyty v přímém poměru k tukové hmotnosti. Leptin působí prostřednictvím membránového receptoru (ve struktuře a mechanismu účinku na receptor růstového hormonu; bod 15.4) v hypotalamu, aby generoval signály nasycení. Během období, kdy je vynaloženo více energie než požití (vyhladovělý stav), tuková tkáň ztrácí hmotu. Za těchto podmínek klesá sekrece leptinu i inzulínu, zvyšuje se využití paliva a používají se zásoby energie. Konverzace je pravdivá, když jsou kalorie spotřebovány v přebytku.,
význam leptinu pro obezitu je dramaticky ilustrován u myší. Myši postrádající leptin jsou obézní a při podání leptinu zhubnou. Myši, kterým chybí receptor leptinu, jsou necitlivé na podávání leptinu. Předběžné důkazy naznačují, že leptin a jeho receptor hrají roli v lidské obezitě, ale výsledky nejsou tak jasné jako u myši. Souhra genů a jejich produktů pro kontrolu kalorické homeostázy bude vzrušující oblastí výzkumu na nějakou dobu.