Abstrakt
Desmoplastický nádor malých kulatých buněk (DSRCT) je vzácný a vysoce agresivní mezenchymální nádor, který se vyvíjí v břišní dutině mladých mužů dospělých. Pacienti obvykle mají příznaky abdominální sarkomatózy. Diagnóza je založena na histologické vyšetření z biopsie, která obvykle ukazují malé kulaté modré buňky v hnízdech odděleny bohaté desmoplastic stroma., DSRCT je spojen s jedinečnou chromozomální translokací t (11: 22) (p 13; q 12), která zahrnuje geny EWSR1 a WT1. Prognóza je zvláště špatná; medián přežití se pohybuje od 17 do 25 měsíců, a to zejména v důsledku prezentace většiny pacientů s metastatickým onemocněním. Řízení DSRCT zůstává náročné a současné schémata postrádají významnou míru vyléčení navzdory použití agresivních léčebných postupů, jako je polychemoterapie, debulking chirurgie a celé břišní záření., Pro zlepšení přežití je hodnoceno několik metod: přidání chemoterapie a cílené terapie ke standardnímu neoadjuvantnímu protokolu, dokončení chirurgické resekce s HIPECEM, pooperační IMRT, léčba jaterních metastáz pomocí yttriové mikrosféry embolizace jater.
1. Úvod
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) je vzácný a vysoce agresivní mezenchymální nádor, který byl poprvé popsán jako samostatná identita v roce 1989 Gerald a Rosai ; od té doby, méně než 200 případů byly hlášeny v literatuře.,
DSRCT se vyvíjí především v dospívajících a mladých dospělých s silnou mužskou převahou; průměrný věk v době stanovení diagnózy je přibližně 22 let a pohybuje se od 6 do 49 let, poměr mužů a žen je 4 : 1 . Nádor se obvykle vyvíjí v břišní dutině, napadat omentum s více peritoneální implantáty se zapojením bránice, hilus sleziny, okruží tenkého a tlustého střeva, pánevní pobřišnice. Zapojení orgánů je nekonstantní a sekundární, s játry a plícemi jako dvěma běžnými místy pro metastatické onemocnění mimo peritoneum., Zapojení extraperitoneálních orgánů, jako jsou varlata, vaječníky a pleura, bylo popsáno v literatuře. Vzdálené metastázy se mohou objevit později .
stejně jako u jiných intraabdominálních nádorů mohou být pacienti po dlouhou dobu asymptomatičtí a diagnóza se provádí, když je zátěž nádoru velká. Klinicky pacienti vykazují příznaky abdominální sarkomatózy, jako je ascites, bolest břicha a/nebo distenze, zácpa nebo obstrukce střev, zvracení a ztráta hmotnosti.,
Břišní zobrazování pomocí ultrazvuku, ct nebo magnetické rezonance odhalí více peritoneální masy (od milimetrů velké uzlíky, aby splývající listy a desítky až stovky uzliny až 20 cm nebo větší). Pro úplné staging se obvykle používá hledání viscerální metastázy (jaterní a/nebo plicní) s CT skenováním.
2. Diagnóza a Staging
diagnóza je založena na histologické analýze biopsií, která obvykle vykazuje malé kulaté modré buňky v hnízdech oddělených hojným desmoplastickým stromem., Světelnou mikroskopií vykazují nádorové buňky imunohistochemickou reaktivitu pro epiteliální (keratin, antigen epiteliální membrány), neurální (neuronově specifická enoláza) a svalové (desmin) markery . DSRCT je spojen s jedinečnou chromozomální translokací t (11: 22) (p 13; q 12), která zahrnuje geny EWSR1 a WT1 . Translokace má za následek fúzi 2 genů s expresí onkogenního chimérického proteinu EWSR1-WT1, který působí jako transkripční regulátor, který mění genovou expresi a nakonec umožňuje růst nádoru.,
DSRCT je členem velké rodiny malých kulatých buněčných nádorů dětství spolu s PNET (Ewingův sarkom), alveolárním a embryonálním rabdomyosarkomem, špatně diferencovaným synoviálním sarkomem a rabdoidními nádory.
staging onemocnění a klasifikace stadií jsou nezbytné pro řízení pacientů a umožňují srovnání různých terapeutických strategií. Nicméně, v současné době neexistuje žádná ověřená staging systém pro DSRCT a pomocí UICC inscenace pro sarkom by vedl k zařazení téměř všech pacientů jak s stádiu choroby IV., Navzdory agresivní multimodální léčbě se medián přežití pohybuje od 17 do 25 měsíců, přičemž méně než 20% pacientů dosáhlo 5letého přežití.
bylo navrženo několik stagingových systémů pro klasifikaci peritoneální karcinomatózy. Taková klasifikace je nezbytná pro kategorizaci pacientů a pro navrhování a porovnávání různých terapeutických strategií. Stagingový systém, který se v současné době používá, je peritoneální index rakoviny (PCI), který popisuje 4 fáze . Obrázek 1 představuje PCI.,
nedávno vyšetřovatelé v MD Anderson Cancer Center navrhli nový staging systém založený na PCI a přítomnosti jaterních metastáz a extraabdominálních metastáz . Tabulka 1 představuje tento pracovní systém.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekulární biologie
jedinečná translokace nalezená v dsrct zahrnuje geny EWSR1 a WT1. EWSR1 kóduje protein EWS, který je členem rodiny FET proteinů vázajících RNA, zatímco WT1 kóduje transkripční faktor zinku a prstu. T(11; 22) nalezený v DSRCT vede k fúzi 5 až 9 prvních exonů EWSR1 a 3 Posledních exonů WT1 . Fúzní produkt je protein 59 kDa obsahující n-koncovou část EWS, která má silné transaktivační vlastnosti, a poslední tři domény zinkových prstů WT1, které působí jako a vazebná doména., Chimerický protein EWSR1-WT1 proto působí jako onkogenní transkripční faktor, o čemž svědčí jeho schopnost transformovat buňky NIH3T3 . Bylo identifikováno několik transkripčních cílů chiméry EWSR1-WT1, jako je růstový faktor a odvozený od destiček (PDGFA), receptor IL2 β, faktor myeloidní leukémie 1 (MLF1) nebo receptor růstového faktoru podobného inzulínu 1 (IGF1-R); jejich přesný přínos k transformaci a jejich potenciál jako terapeutický cíl však zůstávají špatně pochopeny.
4., Léčba pacientů s Dsrct
terapeutické řízení Dsrct zůstává náročné s nízkou účinností navzdory kombinaci agresivních léčebných postupů, jako je polychemoterapie, debulking chirurgie a celé břišní záření.
agresivní chirurgické debulking je základem terapeutické strategie. Debulking chirurgie je definována jako definitivní odstranění alespoň 90% nádorové zátěže. Dvě retrospektivní studie prognostických faktorů u 32 A 66 pacientů s DSRCT identifikovaly resekci hrubého nádoru jako vysoce významného prediktora dlouhodobého celkového přežití ., Lal et al. hlášeno 3-leté přežití 58% u pacientů léčených debulkingem ve srovnání s žádnými přeživšími po dobu 3 let v nonresection kohortě ().
DSRCT je známo, že je alespoň poněkud chemosenzitivní a radiosenzitivní nádor. Hlavní série hodnotící účinnost chemoterapie byla hlášena v roce 1996 Kushnerem et al. . Dvanáct pacientů bylo léčeno protokolem P6: 7 cyklofosfamidem (4200 mg/m2), doxorubicinem (75 mg/m2) a vinkristinem (HD-CAV) střídajícím se s ifosfamidem (9 až 12 mg/m2) a etoposidem (500 až 1000 mg/m2)., Všechny nádory reagovaly na HCH-CAV, ale nebyla žádná patologická úplná odpověď. Dva pacienti zemřeli po chemoterapii (1 Budd-Chiariho syndrom a 1 infekční komplikace). Následující odpověď na tuto indukční režim, resekce nádoru byl pokus o; lokální radioterapie a myeloablativní režim zahrnující thiotepa (900 mg/m2) + karboplatina (1500 mg/m2) s kmenových buněk záchranu byly podávány 5 a 4 pacienti, v tomto pořadí. Střední doba přežití byla 19 měsíců pro všechny pacienty a 22 měsíců pro 7 dosažení úplné odpovědi na chemoterapii., Probíhající studie NCI hodnotí přidání irinotekanu, temozolomidu a bevacizumabu do protokolu P6. Není také jasné, zda jsou takové vysoké dávky chemoterapie užitečnější než standardní dávky chemoterapie používané v ewingově sarkomu a podobných nádorech malých kulatých buněk. Vzhledem k špatnému přežití i přes tyto vysoké dávky chemoterapie, v dospělé populaci obecně používáme nižší dávky než dávky popsané v Kushnerově papíru.,
pokud takové agresivní strategie nejsou možné, v literatuře se nachází několik případových zpráv popisujících skromnou aktivitu s režimem založeným na antracyklinu, trabektedinem nebo temsirolimem .
Tabulka 2 představuje účinnost léčby v nastavení relapsu.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., Většina pacientů s DSRCT přítomné s desítky až stovky zánět pobřišnice a chirurgické vyříznutí zajištění žádné mikroskopické reziduum je téměř nemožné dosáhnout. Účinnost přípravku HIPEC již byla stanovena u peritoneální karcinomatózy sekundární k karcinomu vaječníků, což prodlužuje přežití za cenu zvýšené toxicity. V DSRCT byl HIPEC podáván jako zahřátá cisplatina v dávce 100 až 150 mg/m2. Po některých případových zprávách, Hayes-Jordan et al. publikováno v roce 2010 jediná série DSRCT léčená HIPECEM . Retrospektivní hodnocení bylo provedeno u 24 pacientů s DSRCT., Tři podskupiny byly definovány podle jejich léčby a porovnání: 9 pacientů podstoupilo operaci, žádná chirurgie a byli léčeni chemoterapií a/nebo radioterapií (skupina 1), 7 pacientů užívalo debulking operace (skupina 2) a 8 pacientů přijatých cytoredukční chirurgie a HIPEC (skupina 3). Všichni pacienti dostávali Neo-adjuvantní chemoterapii a někteří z nich břišní záření, transplantaci kmenových buněk a/nebo imunoterapii. Pooperační chemoterapie s 12 cykly temozolomidu a irinotekanu byla podána ve zprávě Aguilera ., 3leté přežití u pacientů, kteří podstoupili cytoreduktivní operaci s HIPECEM, bylo 71%, ne statisticky odlišné ve srovnání s 62% 3 roky přežití pacientů, kteří byli léčeni samotným chirurgickým zákrokem. Autoři vysvětlují nedostatek statistické významnosti s omezenou velikostí vzorku. Naopak, operace s nebo bez HIPEC jasně zlepšuje přežití ve srovnání s pacienty léčenými lékařské terapii sám (26% 3 let přežití)., Další dvě důležité zprávy, které přinesl článek: první, HIPEC zdá bezpečnější, technicky u dětí (spíše než u dospělých); za druhé, přítomnost jaterních metastáz není nezávislý pejorativní prognostický faktor, ale onemocnění mimo břicha. Probíhá prospektivní studie fáze II, aby se lépe definoval přínos HIPECU přidaného do cytoreduktivní chirurgie v DSRCT. Celkově jsou údaje podporující použití přípravku HIPEC u pacientů s DSRCT omezené a tato technika se nedoporučuje pro léčbu pacientů s DSRCT mimo klinické studie.,
celá abdominopelvická (WAP) radioterapie byla také navržena jako doplněk k (kompletní) operaci s cílem zlepšit lokální kontrolu. Vyplývá to ze zprávy vyšetřovatelů onkologického centra Memorial Sloan Kettering vyšetřujícího WAP u pacientů s DSRCT. V této studii pacienti dostávali indukční chemoterapii s režimem P6 po dobu 7 cyklů., Po chemoterapii a maximálním chirurgickém debulkingu dostalo 21 pacientů externí radioterapii do celého břicha a pánve na dávku 30 Gy plus radiační zvýšení zbývajících nádorových míst u pacientů s hrubým zbytkovým onemocněním. WAP byl spojen s významnou gastrointestinální a hematologickou toxicitou (vyžadující transfuzi červených krvinek a podporu GCSF u některých pacientů). Dlouhodobá toxicita spočívala v obstrukci tenkého střeva (7/21 pacientů) a stenóze močovodu (2/21 pacientů)., Kromě toho se většina pacientů relapsovala (16 z 21 76%) a nakonec zemřela na jejich onemocnění, zatímco jeden pacient zemřel na akutní leukémii v úplné reakci. Všech 16 relapsů bylo vidět v radiačním poli. Celkově pouze 2 Pacienti (10%) byli naživu a bez onemocnění při posledním sledování, údaje, které se v literatuře neliší od jiných případových sérií.
Více nedávno, Pinnix et al. informoval o sérii 8 pacientů léčených s whole abdominopelvic Intenzita-Modulované Radiační Terapii (IMRT) po neoadjuvantní chemoterapii a debulking operace (a HIPEC u 7 pacientů) ., Došli k závěru, že pooperační IMRT je proveditelný a dobře snášen po agresivním chirurgickém zákroku bez trávicích příznaků 4. stupně, transfuzí červených krvinek pouze u 2 pacientů a cytopenie 4.stupně pouze u 1 pacienta. Nebyla zaznamenána žádná jiná cytopenie. Z těchto 8 pacientů se po 20 měsících sledování relapsu nevrátilo pouze 1. Na základě těchto zpráv se zdá, že WAP radioterapie (WAP-RT) je proveditelná u pacientů s DSRCT, ale je spojena s významnou toxicitou a omezenou účinností. Opět platí, že bez signálu přežití v dosavadních studiích je obtížné doporučit tuto modalitu mimo klinickou studii.,
nedávno, Subbiah et al. hlášen případ mladého pacienta s jaterními metastázami dsrct rezistentní na chemoterapii úspěšně léčeného mikrosféry yttria podávanými embolizací jaterní tepny se zřejmou metabolickou odpovědí na PET-CT . Vzhledem k nálezu peritoneálního onemocnění u většiny pacientů se zdá, že léčba infuzí jaterní tepny bude mít velmi omezené místo při léčbě DSRCT.
5., Závěr
navzdory své vzácnosti bylo v DSRCT testováno několik nových postupů v tomto zvláště závažném nádoru postihujícím děti bez důkazů o klinické užitečnosti. Kombinace polychemoterapie na bázi Ewing-sarkomu a debulkingové chirurgie představuje standard péče od začátku roku 2012. Není divu, že ty pacienty, kteří mají úspěšný chirurgický debulking a citlivý onemocnění k chemoterapii vypadají, že mají nejlepší výsledek ve srovnání se skupinami pacientů, kteří nemají dosáhnout příznivých výsledků., Dopad nových technik, jako je HIPEC nebo IMRT, musí být jasně definován, ideálně v kontextu prospektivních randomizovaných klinických studií, protože retrospektivní data dosud nedávají smysl pro pozitivní signál přežití. Sekvenování celého genomu z DSRCT je pokračující k identifikaci mutace, jednonukleotidových polymorfismů nebo kopírovat číslo změny spojené s těmito nádory k prozkoumání patogeneze a otevřené lékařské terapeutické možnosti.