Abstrakt
Desmoplastický nádor malých kulatých buněk (DSRCT) je vzácný a vysoce agresivní mezenchymální nádor, který se vyvíjí v břišní dutině mladých mužů dospělých. Pacienti obvykle mají příznaky abdominální sarkomatózy. Diagnóza je založena na histologické vyšetření z biopsie, která obvykle ukazují malé kulaté modré buňky v hnízdech odděleny bohaté desmoplastic stroma., DSRCT je spojen s jedinečnou chromozomální translokací t (11: 22) (p 13; q 12), která zahrnuje geny EWSR1 a WT1. Prognóza je zvláště špatná; medián přežití se pohybuje od 17 do 25 měsíců, a to zejména v důsledku prezentace většiny pacientů s metastatickým onemocněním. Řízení DSRCT zůstává náročné a současné schémata postrádají významnou míru vyléčení navzdory použití agresivních léčebných postupů, jako je polychemoterapie, debulking chirurgie a celé břišní záření., Pro zlepšení přežití je hodnoceno několik metod: přidání chemoterapie a cílené terapie ke standardnímu neoadjuvantnímu protokolu, dokončení chirurgické resekce s HIPECEM, pooperační IMRT, léčba jaterních metastáz pomocí yttriové mikrosféry embolizace jater.
1. Úvod
Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) je vzácný a vysoce agresivní mezenchymální nádor, který byl poprvé popsán jako samostatná identita v roce 1989 Gerald a Rosai ; od té doby, méně než 200 případů byly hlášeny v literatuře.,
DSRCT se vyvíjí především v dospívajících a mladých dospělých s silnou mužskou převahou; průměrný věk v době stanovení diagnózy je přibližně 22 let a pohybuje se od 6 do 49 let, poměr mužů a žen je 4 : 1 . Nádor se obvykle vyvíjí v břišní dutině, napadat omentum s více peritoneální implantáty se zapojením bránice, hilus sleziny, okruží tenkého a tlustého střeva, pánevní pobřišnice. Zapojení orgánů je nekonstantní a sekundární, s játry a plícemi jako dvěma běžnými místy pro metastatické onemocnění mimo peritoneum., Zapojení extraperitoneálních orgánů, jako jsou varlata, vaječníky a pleura, bylo popsáno v literatuře. Vzdálené metastázy se mohou objevit později .
stejně jako u jiných intraabdominálních nádorů mohou být pacienti po dlouhou dobu asymptomatičtí a diagnóza se provádí, když je zátěž nádoru velká. Klinicky pacienti vykazují příznaky abdominální sarkomatózy, jako je ascites, bolest břicha a/nebo distenze, zácpa nebo obstrukce střev, zvracení a ztráta hmotnosti.,
Břišní zobrazování pomocí ultrazvuku, ct nebo magnetické rezonance odhalí více peritoneální masy (od milimetrů velké uzlíky, aby splývající listy a desítky až stovky uzliny až 20 cm nebo větší). Pro úplné staging se obvykle používá hledání viscerální metastázy (jaterní a/nebo plicní) s CT skenováním.
2. Diagnóza a Staging
diagnóza je založena na histologické analýze biopsií, která obvykle vykazuje malé kulaté modré buňky v hnízdech oddělených hojným desmoplastickým stromem., Světelnou mikroskopií vykazují nádorové buňky imunohistochemickou reaktivitu pro epiteliální (keratin, antigen epiteliální membrány), neurální (neuronově specifická enoláza) a svalové (desmin) markery . DSRCT je spojen s jedinečnou chromozomální translokací t (11: 22) (p 13; q 12), která zahrnuje geny EWSR1 a WT1 . Translokace má za následek fúzi 2 genů s expresí onkogenního chimérického proteinu EWSR1-WT1, který působí jako transkripční regulátor, který mění genovou expresi a nakonec umožňuje růst nádoru.,
DSRCT je členem velké rodiny malých kulatých buněčných nádorů dětství spolu s PNET (Ewingův sarkom), alveolárním a embryonálním rabdomyosarkomem, špatně diferencovaným synoviálním sarkomem a rabdoidními nádory.
staging onemocnění a klasifikace stadií jsou nezbytné pro řízení pacientů a umožňují srovnání různých terapeutických strategií. Nicméně, v současné době neexistuje žádná ověřená staging systém pro DSRCT a pomocí UICC inscenace pro sarkom by vedl k zařazení téměř všech pacientů jak s stádiu choroby IV., Navzdory agresivní multimodální léčbě se medián přežití pohybuje od 17 do 25 měsíců, přičemž méně než 20% pacientů dosáhlo 5letého přežití.
bylo navrženo několik stagingových systémů pro klasifikaci peritoneální karcinomatózy. Taková klasifikace je nezbytná pro kategorizaci pacientů a pro navrhování a porovnávání různých terapeutických strategií. Stagingový systém, který se v současné době používá, je peritoneální index rakoviny (PCI), který popisuje 4 fáze . Obrázek 1 představuje PCI.,

nedávno vyšetřovatelé v MD Anderson Cancer Center navrhli nový staging systém založený na PCI a přítomnosti jaterních metastáz a extraabdominálních metastáz . Tabulka 1 představuje tento pracovní systém.,r>
I <12 No No II >12 No No III Any PCI Yes No IV Any PCI Yes or no YesAlthough promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekulární biologie
jedinečná translokace nalezená v dsrct zahrnuje geny EWSR1 a WT1. EWSR1 kóduje protein EWS, který je členem rodiny FET proteinů vázajících RNA, zatímco WT1 kóduje transkripční faktor zinku a prstu. T(11; 22) nalezený v DSRCT vede k fúzi 5 až 9 prvních exonů EWSR1 a 3 Posledních exonů WT1 . Fúzní produkt je protein 59 kDa obsahující n-koncovou část EWS, která má silné transaktivační vlastnosti, a poslední tři domény zinkových prstů WT1, které působí jako a vazebná doména., Chimerický protein EWSR1-WT1 proto působí jako onkogenní transkripční faktor, o čemž svědčí jeho schopnost transformovat buňky NIH3T3 . Bylo identifikováno několik transkripčních cílů chiméry EWSR1-WT1, jako je růstový faktor a odvozený od destiček (PDGFA), receptor IL2 β, faktor myeloidní leukémie 1 (MLF1) nebo receptor růstového faktoru podobného inzulínu 1 (IGF1-R); jejich přesný přínos k transformaci a jejich potenciál jako terapeutický cíl však zůstávají špatně pochopeny.
4., Léčba pacientů s Dsrct
terapeutické řízení Dsrct zůstává náročné s nízkou účinností navzdory kombinaci agresivních léčebných postupů, jako je polychemoterapie, debulking chirurgie a celé břišní záření.
agresivní chirurgické debulking je základem terapeutické strategie. Debulking chirurgie je definována jako definitivní odstranění alespoň 90% nádorové zátěže. Dvě retrospektivní studie prognostických faktorů u 32 A 66 pacientů s DSRCT identifikovaly resekci hrubého nádoru jako vysoce významného prediktora dlouhodobého celkového přežití ., Lal et al. hlášeno 3-leté přežití 58% u pacientů léčených debulkingem ve srovnání s žádnými přeživšími po dobu 3 let v nonresection kohortě ().
DSRCT je známo, že je alespoň poněkud chemosenzitivní a radiosenzitivní nádor. Hlavní série hodnotící účinnost chemoterapie byla hlášena v roce 1996 Kushnerem et al. . Dvanáct pacientů bylo léčeno protokolem P6: 7 cyklofosfamidem (4200 mg/m2), doxorubicinem (75 mg/m2) a vinkristinem (HD-CAV) střídajícím se s ifosfamidem (9 až 12 mg/m2) a etoposidem (500 až 1000 mg/m2)., Všechny nádory reagovaly na HCH-CAV, ale nebyla žádná patologická úplná odpověď. Dva pacienti zemřeli po chemoterapii (1 Budd-Chiariho syndrom a 1 infekční komplikace). Následující odpověď na tuto indukční režim, resekce nádoru byl pokus o; lokální radioterapie a myeloablativní režim zahrnující thiotepa (900 mg/m2) + karboplatina (1500 mg/m2) s kmenových buněk záchranu byly podávány 5 a 4 pacienti, v tomto pořadí. Střední doba přežití byla 19 měsíců pro všechny pacienty a 22 měsíců pro 7 dosažení úplné odpovědi na chemoterapii., Probíhající studie NCI hodnotí přidání irinotekanu, temozolomidu a bevacizumabu do protokolu P6. Není také jasné, zda jsou takové vysoké dávky chemoterapie užitečnější než standardní dávky chemoterapie používané v ewingově sarkomu a podobných nádorech malých kulatých buněk. Vzhledem k špatnému přežití i přes tyto vysoké dávky chemoterapie, v dospělé populaci obecně používáme nižší dávky než dávky popsané v Kushnerově papíru.,
pokud takové agresivní strategie nejsou možné, v literatuře se nachází několik případových zpráv popisujících skromnou aktivitu s režimem založeným na antracyklinu, trabektedinem nebo temsirolimem .
Tabulka 2 představuje účinnost léčby v nastavení relapsu.
|
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., Většina pacientů s DSRCT přítomné s desítky až stovky zánět pobřišnice a chirurgické vyříznutí zajištění žádné mikroskopické reziduum je téměř nemožné dosáhnout. Účinnost přípravku HIPEC již byla stanovena u peritoneální karcinomatózy sekundární k karcinomu vaječníků, což prodlužuje přežití za cenu zvýšené toxicity. V DSRCT byl HIPEC podáván jako zahřátá cisplatina v dávce 100 až 150 mg/m2. Po některých případových zprávách, Hayes-Jordan et al. publikováno v roce 2010 jediná série DSRCT léčená HIPECEM . Retrospektivní hodnocení bylo provedeno u 24 pacientů s DSRCT., Tři podskupiny byly definovány podle jejich léčby a porovnání: 9 pacientů podstoupilo operaci, žádná chirurgie a byli léčeni chemoterapií a/nebo radioterapií (skupina 1), 7 pacientů užívalo debulking operace (skupina 2) a 8 pacientů přijatých cytoredukční chirurgie a HIPEC (skupina 3). Všichni pacienti dostávali Neo-adjuvantní chemoterapii a někteří z nich břišní záření, transplantaci kmenových buněk a/nebo imunoterapii. Pooperační chemoterapie s 12 cykly temozolomidu a irinotekanu byla podána ve zprávě Aguilera ., 3leté přežití u pacientů, kteří podstoupili cytoreduktivní operaci s HIPECEM, bylo 71%, ne statisticky odlišné ve srovnání s 62% 3 roky přežití pacientů, kteří byli léčeni samotným chirurgickým zákrokem. Autoři vysvětlují nedostatek statistické významnosti s omezenou velikostí vzorku. Naopak, operace s nebo bez HIPEC jasně zlepšuje přežití ve srovnání s pacienty léčenými lékařské terapii sám (26% 3 let přežití)., Další dvě důležité zprávy, které přinesl článek: první, HIPEC zdá bezpečnější, technicky u dětí (spíše než u dospělých); za druhé, přítomnost jaterních metastáz není nezávislý pejorativní prognostický faktor, ale onemocnění mimo břicha. Probíhá prospektivní studie fáze II, aby se lépe definoval přínos HIPECU přidaného do cytoreduktivní chirurgie v DSRCT. Celkově jsou údaje podporující použití přípravku HIPEC u pacientů s DSRCT omezené a tato technika se nedoporučuje pro léčbu pacientů s DSRCT mimo klinické studie.,
celá abdominopelvická (WAP) radioterapie byla také navržena jako doplněk k (kompletní) operaci s cílem zlepšit lokální kontrolu. Vyplývá to ze zprávy vyšetřovatelů onkologického centra Memorial Sloan Kettering vyšetřujícího WAP u pacientů s DSRCT. V této studii pacienti dostávali indukční chemoterapii s režimem P6 po dobu 7 cyklů., Po chemoterapii a maximálním chirurgickém debulkingu dostalo 21 pacientů externí radioterapii do celého břicha a pánve na dávku 30 Gy plus radiační zvýšení zbývajících nádorových míst u pacientů s hrubým zbytkovým onemocněním. WAP byl spojen s významnou gastrointestinální a hematologickou toxicitou (vyžadující transfuzi červených krvinek a podporu GCSF u některých pacientů). Dlouhodobá toxicita spočívala v obstrukci tenkého střeva (7/21 pacientů) a stenóze močovodu (2/21 pacientů)., Kromě toho se většina pacientů relapsovala (16 z 21 76%) a nakonec zemřela na jejich onemocnění, zatímco jeden pacient zemřel na akutní leukémii v úplné reakci. Všech 16 relapsů bylo vidět v radiačním poli. Celkově pouze 2 Pacienti (10%) byli naživu a bez onemocnění při posledním sledování, údaje, které se v literatuře neliší od jiných případových sérií.
Více nedávno, Pinnix et al. informoval o sérii 8 pacientů léčených s whole abdominopelvic Intenzita-Modulované Radiační Terapii (IMRT) po neoadjuvantní chemoterapii a debulking operace (a HIPEC u 7 pacientů) ., Došli k závěru, že pooperační IMRT je proveditelný a dobře snášen po agresivním chirurgickém zákroku bez trávicích příznaků 4. stupně, transfuzí červených krvinek pouze u 2 pacientů a cytopenie 4.stupně pouze u 1 pacienta. Nebyla zaznamenána žádná jiná cytopenie. Z těchto 8 pacientů se po 20 měsících sledování relapsu nevrátilo pouze 1. Na základě těchto zpráv se zdá, že WAP radioterapie (WAP-RT) je proveditelná u pacientů s DSRCT, ale je spojena s významnou toxicitou a omezenou účinností. Opět platí, že bez signálu přežití v dosavadních studiích je obtížné doporučit tuto modalitu mimo klinickou studii.,
nedávno, Subbiah et al. hlášen případ mladého pacienta s jaterními metastázami dsrct rezistentní na chemoterapii úspěšně léčeného mikrosféry yttria podávanými embolizací jaterní tepny se zřejmou metabolickou odpovědí na PET-CT . Vzhledem k nálezu peritoneálního onemocnění u většiny pacientů se zdá, že léčba infuzí jaterní tepny bude mít velmi omezené místo při léčbě DSRCT.
5., Závěr
navzdory své vzácnosti bylo v DSRCT testováno několik nových postupů v tomto zvláště závažném nádoru postihujícím děti bez důkazů o klinické užitečnosti. Kombinace polychemoterapie na bázi Ewing-sarkomu a debulkingové chirurgie představuje standard péče od začátku roku 2012. Není divu, že ty pacienty, kteří mají úspěšný chirurgický debulking a citlivý onemocnění k chemoterapii vypadají, že mají nejlepší výsledek ve srovnání se skupinami pacientů, kteří nemají dosáhnout příznivých výsledků., Dopad nových technik, jako je HIPEC nebo IMRT, musí být jasně definován, ideálně v kontextu prospektivních randomizovaných klinických studií, protože retrospektivní data dosud nedávají smysl pro pozitivní signál přežití. Sekvenování celého genomu z DSRCT je pokračující k identifikaci mutace, jednonukleotidových polymorfismů nebo kopírovat číslo změny spojené s těmito nádory k prozkoumání patogeneze a otevřené lékařské terapeutické možnosti.