Susan Lindquist je výzkumná pracovnice Howard Hughes Medical Institute, která se nachází v oddělení molekulární genetiky a buněčné biologie na University of Chicago. Odpovídá:
„‚Prion‘ je termín, který se poprvé používá k popisu tajemného infekčního agens odpovědného za několik neurodegenerativních onemocnění u savců, včetně Creutzfeldt-Jakobovy choroby (CJD) u lidí., Samotné slovo pochází z „proteinové infekční částice“; odkazuje na původně kacířskou hypotézu, že infekční agens způsobující tato onemocnění sestává pouze z bílkovin, bez genomu nukleové kyseliny. (Všechny dříve známé patogeny, jako jsou bakterie a viry, obsahují nukleové kyseliny, které jim umožňují reprodukci.) Prionová hypotéza vysvětlila, proč je tajemné infekční činidlo odolné vůči ultrafialovému záření, které rozkládá nukleové kyseliny, ale je náchylné k látkám, které narušují proteiny.,
“ došlo k významnému průlomu, když vědci zjistili, že infekční agens sestává především z proteinu nalezeného v membránách normálních buněk, ale v tomto případě má protein změněný tvar nebo konformaci. Někteří vědci předpokládali, že zkreslený protein by se mohl vázat na jiné proteiny stejného typu a přimět je ke změně jejich konformace, což by vyvolalo řetězovou reakci, která šíří nemoc a vytváří nový infekční materiál., Od té doby byl gen pro tento protein úspěšně klonován a studie používající transgenní myši podpořily prionovou hypotézu. Důkazy na podporu hypotézy jsou nyní velmi silné, i když ne nezvratné.
„výzkum prionových onemocnění se nedávno zrychlil z několika důvodů. Za prvé, rostoucí experimentální důkazy vyvolaly velký zájem o to, co se zdá být zcela novým druhem mechanismu onemocnění., Za druhé, demonstrace, že priony jsou zodpovědné za nemoc “ šílených krav „(bovinní spongiformní encefalopatie), která infikovala velké množství skotu ve Velké Británii a zpanikařila veřejnost, poskytla novou naléhavost hledání léku-zejména od objevu, že infikované krávy mohou být zodpovědné za několik nových případů CJD u lidí. Nakonec jsem já a moji kolegové nedávno zjistili, že v kvasinkách existuje fenomén podobně jako prionová infekce.,
“ v případě kvasinek tento jev zahrnuje předávání určitého genetického rysu z mateřských buněk do dceřiných buněk, spíše než přenos infekčního agens z jednoho jedince na druhého. Tyto genetické vlastnosti byly známé po mnoho let, ale jejich matoucí vzory dědičnosti (například, oni mohou být předány spolu přes buněčné cytoplazmě, spíše než jádře, kde DNA bydliště) unikal vysvětlení. Nyní víme, že genetická vlastnost je přenášena bílkovinami, které jsou kódovány v jádře, ale které mohou změnit jejich konformaci v cytoplazmě., Jakmile tato změna nastala, překonfigurovat proteiny vyvolat další nově vyrobené proteiny stejného typu ke změně jejich konformace. Molekulárně genetický výzkum kvasinek by měl urychlit řešení základních otázek týkajících se fungování řetězových reakcí skládání proteinů. A co je důležitější, naznačuje, že prionový mechanismus je všudypřítomný mezi živými věcmi a může být zodpovědný za mnoho jiných jevů než neurodegenerativní onemocnění, jako je CJD.,“
Mark Rogers v oddělení zoologie a Biotechnologií Centra na University College, Dublin, přidává některé další informace:
„termín ‚bílkovina‘ byl vytvořen Stanley B. Prusiner z Kalifornské Univerzity School of Medicine v San Francisco v roce 1982 odlišit infekční agens, který způsobuje, klusavky u ovcí, Creutzfeldt-Jakobova nemoc (CJD) u lidí a bovinní spongiformní encefalopatie (BSE) u skotu z jiných, více typické infekční agens., Prionová hypotéza předpokládá, že tato onemocnění nejsou způsobena konvenčním virem nebo bakterií, ale proteinem, který přijal abnormální formu.
„proces, kterým k této změně dochází, není jasný a probíhá mnoho práce na stanovení struktury prionového proteinu v jeho normální i aberantní formě. Nedávno vědci vyvinuli molekulární model obou variant a publikovali články popisující strukturu prionových proteinů (jak jsou vyráběny bakteriemi E.coli, které byly změněny rekombinantními technikami DNA)., Další práce pomocí magnetické rezonance a x-ray krystalografie by nám mělo pomoci pochopit klíčové strukturální prvky, které umožňují prion kooptovat normální buněčné formě do nemoci produkující varianta. Je pravděpodobné, že v tomto procesu pomáhají další buněčné složky, takže práce na pochopení buněčné biologie obou forem proteinu je také životně důležitá.,“
Shaun Heaphy na katedře mikrobiologie a imunologie na Leicesterské univerzitě poskytuje tento přehled:
„řada smrtelných neurodegenerativních onemocnění u lidí-jako je Creutzfeldt – Jakobova choroba (CJD), kuru a Gerstmann-Str¿ussler-Scheinker (GSS) – jsou považovány za způsobené infekčním agens známým jako prion. Priony také způsobují onemocnění u široké škály jiných zvířat, včetně klusavky u ovcí a bovinní spongiformní encefalopatie (BSE) u krav. Společně jsou tato onemocnění známá jako přenosné spongiformní encefalopatie.,
„příčina CJD nebyla známa po mnoho let; Vyskytla se zdánlivě náhodně, s velmi nízkým výskytem. V padesátých letech byla v předním kmeni Papuy-Nové Guineje identifikována epidemická přenosná nemoc zvaná kuru, podobná CJD. K přenosu nemoci došlo během rituálního pohřebního procesu, při kterém byl mozek mrtvého člena kmene odstraněn z lebky, vařený a snědený., Vědecké analýzy z mozků lidí, kteří zemřeli od CJD, nebo kuru ukázala, že jejich mozková tkáň měl spongiformní vzhled, to je, tam byly díry, kde buňky by měl být, což naznačuje, encefalopatie, nebo snížení počtu mozkových buněk.
d. Carleton Gajdusek, pracující v U. S. National Institutes of Health, prokázal, že výtažky z mozku připravené od lidí, kteří zemřeli na CJD nebo kuru, by mohly způsobit podobné onemocnění, když jsou naočkovány do mozku šimpanzů. Tyto experimenty zjevně naznačovaly přítomnost infekčního agens., Tento závěr byl potvrzen neúmyslným přenosem CJD pacientům podstupujícím různé lékařské ošetření, jako jsou transplantace rohovky a terapie lidským růstovým hormonem.
„zmateně vědci také uznali, že některé prionové nemoci, jako je GSS, byly zděděny. Vzorec dědičnosti byl uznán jako autosomální a dominantní, což znamená, že pokud rodič vyvinul GSS, byla 50% šance, že dítě obou pohlaví by také vyvinulo nemoc., Jakékoli vysvětlení příčiny prionové choroby proto musí odpovídat za náhodné, zděděné a přenášené varianty onemocnění.
“ ačkoli ještě neexistuje všeobecně přijímané vysvětlení této hádanky, dochází k pokroku. Nyní víme, že normální buněčný protein, nazývaný PrP (pro proteinové infekční částice) a který se nachází u nás všech, je centrálně zapojen do šíření prionových onemocnění. Tento protein se skládá z asi 250 aminokyselin.
„někteří vědci se domnívají, že priony se vytvářejí, když se PrP spojuje s cizí patogenní nukleovou kyselinou., Tomu se říká virinová hypotéza. (Viry se skládají z proteinů a nukleových kyselin, které jsou specifikovány genomem viru. Virino by také sestávalo z proteinů a nukleových kyselin, ale proteinová složka je specifikována genomem hostitele, nikoli genomem patogenu). Na podporu virino hypotézou je existence různých kmenů prionů, které způsobují rozdílné vzory onemocnění a plemeno pravda; existence kmenů patogenů je obvykle důsledkem změn sekvence nukleové kyseliny infekčního agens., Vědci nenalezli žádnou nukleovou kyselinu spojenou s prionem, navzdory intenzivnímu úsilí v mnoha laboratořích. Navíc se zdá, že priony zůstávají infekční i poté, co byly vystaveny léčbě, která ničí nukleové kyseliny.
“ tento důkaz vedl k nyní široce přijímané teorii prionu, která uvádí, že buněčný protein PrP je jediným příčinným činitelem prionových onemocnění; neexistuje žádná nukleová kyselina. Teorie tvrdí, že PrP je obvykle ve stabilním tvaru (pN), který nezpůsobuje onemocnění., Protein však může být převrácen do abnormálního tvaru (pD), který způsobuje onemocnění. pD je infekční, protože se může spojit s pN a převést ji na pD, v exponenciálním procesu-každý pD může převést více pN na pD.
„priony mohou být přenášeny, možná jídlem a určitě očkováním buď přímo do mozku, nebo do kůže a svalové tkáně. Exponenciální zesílení prionu (přeměna pN na pD v těle) by pak mělo za následek onemocnění., Občas, sporadické případy prionových onemocnění vznikají ve středním nebo stáří, pravděpodobně protože tam je velmi malá, ale reálná šance, že pN může samovolně překlopit na pD; kumulativní pravděpodobnost takového flip roste v průběhu let. Zděděné případy CJD a GSS mohou být důsledkem mutací v genu PrP, což vede ke změnám v aminokyselinové sekvenci proteinu PrP. Tato změna by zvýšila pravděpodobnost transformace pN na pD, takže by se nemoc téměř jistě vyskytla.,
„fyzikální analýza struktury PrP poskytuje některé přímé důkazy o existenci dvou různých (normálních a aberantních) tvarů. Nedávno byla struktura základní části PrP proteinu určena analýzou obrazu magnetickou rezonancí. Mutace, které způsobují prionovou chorobu, jsou seskupeny uvnitř nebo v blízkosti klíčových strukturních prvků v proteinu, takže je snadné si představit, že mutace destabilizují strukturu pN a způsobují její rekonfiguraci na pD.
„teorie prionu nebyla prokázána správná, ale mnoho důkazů ji nyní podporuje., Zatím nevíme, proč by struktura PD prionu vedla k neurodegeneraci, ale víme, že prionový protein se hromadí v mozkové tkáni. Jedna část prionového proteinu může způsobit apoptózu nebo naprogramovanou buněčnou smrt; možná tento mechanismus vysvětluje vzorec onemocnění.
„priony dlouho zaujaly vědce kvůli jejich neobvyklým vlastnostem. V poslední době se o ně začala zajímat i široká veřejnost kvůli epidemii BSE, dramaticky známé jako nemoc šílených krav., Stovky tisíc infikovaných zvířat jedli Evropané a zejména Britové za posledních 10 let. Nejnovější výzkum naznačuje, že infikované maso může představovat hrozbu pro lidské zdraví, ale význam, že hrozba nemusí být patrné pro let. Ačkoli to je obecně považováno za britský problém, BSE je téměř jistě přirozené onemocnění skotu, takže se nepochybně nachází i v jiných zemích. Normální výskyt BSE je však mizivě malý. Americké ministerstvo zemědělství tvrdí, že BSE nebyla identifikována v žádném americkém skotu.,