anaplastický velkobuněčný lymfom je lymfom zralých (periferních) T buněk, charakterizovaný silnou expresí CD30 (Ki-1)113 a morfologicky přítomností velkých „puncových“ buněk.113 tyto lymfomy se mohou projevit jako systémové onemocnění nebo jako primární kožní novotvary., Podmnožinou systémové lymfomy vyjadřuje kinázy anaplastického lymfomu (ALK) bílkovin v důsledku genu ALK přestaveb a byly určeny tím, že poslední, KDO classification54,56 jako ALCL, ALK pozitivní. Jedná se o nejběžnější podtyp ALCL, se kterým se setkáváme u dětí. U pediatrických i dospělých pacientů byly hlášeny pouze vzácné případy primárního kožního ALK + ALCL.U dětí bylo také hlášeno 114 115 případů ALK-negativního primárního kožního lymfomu.,116
anaplastický velkobuněčný lymfom byl původně popsán jako lymfom složený z velkých anaplastických buněk s pleomorfními jádry (odtud označení) a postižení sinusových lymfatických uzlin, které vyjádřilo CD30 (Ki-1).113,117 tento histologický podtyp ALCL je nyní označen jako běžný (klasický) podtyp. Dostupnost imunohistochemického testu exprese ALK umožnila uznání lymfomů s velmi heterogenní morfologií jako ALCL., V důsledku toho, doba ALK lymfom nebo ALKoma bylo navrženo pro tuto kategorii nádorů, aby lépe vyhovovala morfologické varianty, které postrádají zřejmé, anaplastický morfologie.118 ALCL obvykle zahrnuje dutiny lymfatických uzlin a interfollikulární oblast, s mezisoučtem effacement architektury lymfatických uzlin., Bez ohledu na jejich morfologický podtyp se ALK-pozitivní ALCL skládají ze směsi v variabilních poměrech velkých anaplastických „puncovaných“ buněk s jádry ve tvaru ledvin nebo podkovy a malými atypickými lymfoidními buňkami s nepravidelnými jadernými obrysy, stejně jako zánětlivé buňky, které mohou zahrnovat histiocyty a plazmatické buňky. V běžné (klasické) typ, punc buňky, někdy tvořit soudržné shluky a listů, ale v malém typ buněk, tyto buňky jsou řídké, a neoplastické infiltraci se skládá převážně z malých lymfoidních buněk.,119 v lymfohistiocytárním typu mohou být neoplastické buňky obtížně identifikovatelné v bujném polymorfním zánětlivém pozadí, které zahrnuje histiocyty a plazmatické buňky; je obvykle chudé na neutrofily a eozinofily; a někdy vykazuje přidruženou fibroblastickou proliferaci, vaskulární proliferaci a fibrózu.120 občas může fibrotická složka poskytnout nádoru částečnou nodularitu. V rámci tohoto infiltrátu imunohistochemické barvení pro CD30 nebo ALK zvýrazní velké nádorové buňky, které se obvykle agregují kolem krevních cév., U monomorfního typu může být obtížné najít puncovní buňky, přičemž nádor se skládá převážně z monotónní, vysoce mitotické populace velkých imunoblastických buněk. Tato druhá varianta může být spojena s“ hvězdnou oblohou “ vzhledem k častým tingible-makrofágům těla. Zřídka se ALCL může projevit s prominentním (leukemickým) postižením periferní krve (při diagnóze nebo při relapsu).,121-125 v takových případech lymfomové buňky pozorované na nátěru periferní krve zahrnují směs v variabilních poměrech malých lymfoidních buněk s výraznou nepravidelností jaderné membrány („cerebriform“) a velkých imunoblastických buněk s hluboce bazofilní a příležitostně vakuolovanou cytoplazmou a hrubě shlukovaným jaderným chromatinem. Ve většině případů existuje převaha malých buněk, velmi podobných buněčnému složení varianty malých buněk., Zejména v takových případech se významná část leukocytózy periferní krve obvykle skládá z granulocytů, které mohou vykazovat prominentní levý posun a toxické změny. Tato zjištění v kombinaci s klinickým obrazem horečky, malátnosti a respiračních potíží mohou odvrátit pozornost od atypické lymfoidní populace. U sarkomatoidního typu je 126 nádorových buněk řídkých a přítomných v edematózním stromu, který obsahuje atypické proliferující fibroblasty., V těchto případech mohou mít nádorové buňky klasickou morfologii nebo vzhled vřetenových buněk a mohou se hromadit kolem krevních cév. Vzácné histologické podtypy ALCL patří obří buňky bohaté,117 pečetní prsten, mobilní,127 neutrofilů-bohatý,128-130 a eosinofilní bohaté.131 poslední tři byly hlášeny pouze v ALK-negativní ALCL.
při imunohistochemickém barvení jsou ALCL buňky charakteristicky pozitivní na CD30 a ALK (v případech pozitivních na ALK) a obvykle pozitivní na cd45 (společný antigen leukocytů)., V malé cele varianta (včetně forem s leukemické prezentace), malé buňky mohou být CD30 negativní a obvykle vykazují mnohem nižší úroveň exprese ALK než velké „punc buňky“ se také projevit ve stejné nádorů. Většina ALK-pozitivních ALCL je také pozitivní na epiteliální membránový antigen (EMA) (a cytokeratin negativní).132 mnoho nádorů vyjadřuje CD43., Ačkoli většina těchto nádorů jsou T lineage při vyšetření na molekulární úrovni, mnoho z nich nedokáže vyjádřit několik pan T-buněčných antigenů jako detekovatelných imunohistochemií, proto zdánlivý „null-buněčný fenotyp.“Více než 50% těchto lymfomů nedokáže vyjádřit CD3, CD5, CD7 a CD45RO.133 většina ALCL vyjádří CD2 a CD4, ale jsou pouze výjimečně CD8 pozitivní. Také bez ohledu na stav exprese CD4 / CD8 jsou nádorové buňky velmi často pozitivní na cytotoxické T-buněčné antigeny(např., Vzácné ALCL také vyjadřují CD56, který byl navržen jako faktor špatné prognózy. Průtoková cytometrická analýza obvykle vykazuje podobný imunofenotyp. Kromě toho bylo zjištěno, že 40% až 50% analyzovaných případů exprimuje antigeny obvykle spojené s myeloidní diferenciací, jako jsou Cd11b, CD13, CD15 a CD33.134-136
všechny Alk-pozitivní ALCL vykazují aberantní expresi ALK, tyrosinkinázy receptor vázané na membránu, která není exprimována žádnými normálními lymfoidními prvky. V normálních tkáních lze ALK expresi nalézt pouze v mozku v rozptýlených neuronech.,137 nenormální ALK výraz viděn v ALCL je výsledkem různých chromozomálních translokací, které srovnávají ALK lokus (chromozomu 2p23) do jiných partnerských genů, což vede k aktivaci a určit subcelulární lokalizace ALK (jak je vidět imunohistochemicky). Nejčastějším translokačním projevem až 75% ALCL je t (2; 5) (p23;q35).138 až 142 výsledkem této translokace je fúze proteinu (p80), který zahrnuje část ALK protein spojené s tyrosin kinázy a oligomerization domain z nucleophosmin (NPM), kódované v 5q35.,137,143,144 normální npm molekuly dimerizují a raketoplán mezi cytoplazmou a jádrem (nukleolus). To je důvod, proč ve většině případů ALCL, které obsahují fúzi NPM-ALK, může být exprese ALK detekována imunohistochemicky v jádru a cytoplazmě. Několik dalších translokací bylo popsáno v ALK-pozitivním ALCL (frekvence, 2% -5%)., Patří mezi ně T(1;2)(q21;p23) (fusion partner tropomyosin 3 Gen ),141,145 t(2;3)(p23;q21) (fusion partner tropomyosin receptor kináza-tavený Gen ), T(2;22)(p23;q11) (fusion partner clathrin heavy-chain Gen ),146 a inv(2)(p23;q35) (fusion partner PUR h Gen ).147 Ve všech těchto případech fúzi partnery pro ALK jsou proteiny, které dimerizovat (aspekt, který se zdá být esenciální pro aktivaci kinázy funkce ALK), ale obvykle lokalizovat do cytoplazmy. Proto u ALCL obsahujících tyto translokace může být ALK exprese detekována pouze v cytoplazmě., Přítomnost NPM-ALK mohou být prozkoumány pro diagnostické účely s využitím PCR, reverzní transkriptázy polymerázové řetězové reakce (RT-PCR), nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Zdá se, že aberantní ALK výraz hraje zásadní roli v tumorigenezi v ALCL.148,149 ALK inhibitory jsou v současné době studovány jako potenciální terapeutická činidla pro tento typ lymfomu.
Četné studie odhalili signální dráhy, které jsou důležité v biologii ALK pozitivních ALCL, a to zejména u nádorů, které skrývají NPM-ALK fúzní produkt., Tyto cesty se zdají být důležité v tumorigenezi indukované npm-ALK a jsou atraktivními terapeutickými cíli. Patří mezi ně Janus kinázy/signál snímače a aktivátor transkripce (JAK/STAT) (konkrétně JAK3 a STAT3 členů rodiny) a PI3Kinase/Akt dráhy. Bylo prokázáno, že inhibice těchto cest indukuje apoptózu a inhibuje růst nádorových buněk ve studiích prováděných na buněčných liniích lymfomu. Rovněž bylo prokázáno, že inhibice Src kinázy pp60src a farmakologická blokáda Hsp90 in vitro indukují apoptózu lymfomových buněk.150